楊亮蕊 陳旭冰 陳光勇* 劉光明

阿立哌唑（Aripiprazole），商品名為Abilify，化學(xué)名為7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮[1,2]，系喹啉酮類衍生物，為首個第三代非典型抗精神病新藥。由日本大冢（Otsuka）公司1988年發(fā)明，后與美國百時美-施貴寶（Bristo-Myeres Squibb）公司聯(lián)合開發(fā)，于2002年11月15日經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)獲得上市，臨床主治各種急、慢性精神分裂癥和情感障礙[3]。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1 阿立哌唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)

阿立哌唑是首個也是惟一獲美國FDA批準(zhǔn)的多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑（DSS）。與其他抗精神病藥物拮抗多巴胺受體不同，它不但能部分激動多巴胺D2受體，使多巴胺信號達(dá)到穩(wěn)定正常水平；而且也是5-HT1A受體的部分激動劑，是5-HT2A受體的拮抗劑。由于其先進(jìn)獨特的作用機制，進(jìn)而帶來臨床上的諸多優(yōu)勢：如極少產(chǎn)生EPS，不增加血漿催乳素水平，嗜睡和體質(zhì)量影響很小等。因此，國外許多專家把其譽為“第三代抗精神病藥物”。對治療精神分裂癥和雙相情感障礙患者來說，阿立哌唑是一種有價值的選擇。本文對阿立哌唑的藥理作用、毒理學(xué)、藥物相互作用、耐受性、不良反應(yīng)等的研究近況進(jìn)行綜述。

1 藥理作用

1.1 藥效學(xué)

阿立哌唑的抗精神病的藥效作用可能與D2受體及5-HT1A受體的部分拮抗作用和5-HT2A受體拮抗作用有關(guān)，它是D2受體部分激動劑、D1受體激動劑。體內(nèi)的微透析分析研究顯示，在服用較高劑量（10～40mg/kg）阿立哌唑后，紋狀體細(xì)胞外的多巴胺顯著降低了。它可以拮抗由阿撲嗎啡誘導(dǎo)的刻板癥，且有量效關(guān)系，還可以拮抗由DA自身受體拮抗劑（+）-AJ76所誘導(dǎo)的DA的增加，這些結(jié)果提示阿立哌唑既是多巴胺突觸后受體的拮抗劑也是多巴胺突觸前自身受體的激動劑。阿立哌唑?qū)Χ喟桶稤2、D3受體和多巴胺自身受體具有高親和性（前二者的Ki值分別是0.3、0.8），對15例健康男性研究發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑?qū)2、D3的受體占有率為40%～95%，并產(chǎn)生劑量和受體間量效關(guān)系。在較高劑量時，D2受體占有率甚至超過90%，而EPS現(xiàn)象并未出現(xiàn)。阿立哌唑與D2L、D2S受體的親和力比D3、D4受體高，對D2L受體有雙向（拮抗與激動）作用[4]。阿立哌唑?qū)Υ贵wD2受體具有持續(xù)抑制作用，這是其在臨床應(yīng)用中極少出現(xiàn)高催乳素血癥的基礎(chǔ)。阿立哌唑?qū)Χ喟桶肪哂胁糠值募踊钚?，在中國大鼠卵巢?xì)胞膜上與重組人5-HT1A受體具有高親和性，在鳥苷-5 -0-（3-[35S]硫代）-三磷酸鹽結(jié)合分析中顯示了對5-HT1A受體有部分激動作用，且可以被選擇性5-HT1A受體拮抗劑完全阻斷。阿立哌唑?qū)θ说?-HT2B、多巴胺D2L、D3受體有很高的親和力，對5-HT1A、5-HT2A、5-HT7受體也有較高的親和力，對腎上腺素能A1、組胺1受體有一定的親和力，對5-HT1D、5-HT2C、腎上腺素能α1b、α2a、α2c、α2b、β1、β2、H3受體的親和力較低[5]。

1.2 藥代動力學(xué)

本品的藥代動力學(xué)不受患者的年齡、性別、人種、吸煙及肝、腎功能狀況等因素的影響。老年人、肝病患者、腎功能不全者不需調(diào)整劑量。

1.2.1 吸收

本品口服吸收良好，口服后3～5h達(dá)血藥濃度峰值，絕對生物利用度為87%，食物不明顯影響阿立哌唑及其活性代謝物脫氫阿立哌唑的Cmax或AUC，但是，阿立哌唑的Tmax延長至3h，脫氫阿立哌唑的Tmax延長至12h[6]。

1.2.2 分布

靜脈給予本品的穩(wěn)態(tài)分布容積為4.9L/kg，表明本品在血管外分布廣泛。在治療劑量下，本品及其主要代謝物與血漿蛋白（主要是白蛋白）的結(jié)合率大于99%。對健康志愿者給予本品0.5～30mg/d，連續(xù)14d，存在劑量依賴性結(jié)合D2受體，表明本品可通過血腦屏障[5]。

1.2.3 代謝和消除

本品在體循環(huán)中的活性主要是母體化合物阿立哌唑，其次是代謝產(chǎn)物脫氫阿立哌唑，后者對多巴胺D2受體的親和性類似于母體藥物，在穩(wěn)定狀態(tài)下，活性代謝物脫氫阿立哌唑約為血漿中阿立哌唑AUC的40%。

阿立哌唑的代謝途徑主要通過3種生物轉(zhuǎn)化：脫氫作用、羥基化作用和N-脫烷基作用。體外研究表明，CYP3A4和CYP2D6是本品代謝的兩種酶，CYP3A4和CYP2D6負(fù)責(zé)脫氫作用和羥基化作用，而N-脫烷基作用由CYP3A4催化引起。因此，當(dāng)存在影響該兩種酶活性及數(shù)量的藥物時，應(yīng)調(diào)整阿立哌唑的用量。在穩(wěn)定狀態(tài)，本品的藥代動力學(xué)與劑量成正比。本品不抑制或誘導(dǎo)CYP2D6代謝途徑?？诜蝿┝?4C標(biāo)記的本品表明，代謝產(chǎn)物55%通過糞便排泄，25%經(jīng)尿液排泄，18%以原藥由糞便排出，1%以原藥經(jīng)尿液排出。約有8%的白種人缺乏代謝CYP2D6底物的能力，并被歸類為貧乏代謝型（ PM），其余則是廣泛代謝型（EM）。與EM者相比，在PM者血漿中本品濃度約增加80%，而代謝物濃度約減少30%，導(dǎo)致總的活性組分濃度約高60%。在EM者中，本品與已知的CYP2D6抑制劑（如奎尼定）合用，導(dǎo)致本品血藥濃度增加112%，因此必須調(diào)整本品劑量。在PM者中，本品的平均消除半衰期約為146h[7]。

而阿立哌唑的代謝產(chǎn)物之一脫氫阿立哌唑也有活性，與D2受體的親和力與原型藥相似，約占阿立哌唑藥時曲線下面積（AUC）的40%。常規(guī)劑量下，約25%的阿立哌唑代謝后經(jīng)尿液排泄，55%經(jīng)糞便排泄；不到1%以原型藥經(jīng)尿液排泄，約18%原型藥經(jīng)糞便排泄。阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的t1/2分別為75和94h。

2 毒理學(xué)

2.1 長期毒性

在劑量為60mg/kg的26周長期毒性研究以及劑量為40和60mg/kg的2年致癌性研究中，本品引起大鼠視網(wǎng)膜變性。然而，按體表面積計算，40和60mg/kg分別是人的最大推薦劑量（MRHD）的13和19倍；按AUC計算，40和60mg/kg分別是MRHD血藥濃度的7和14倍。在用小鼠和猴子的試驗中沒有顯示視網(wǎng)膜變性的證據(jù)。其作用機制尚未進(jìn)一步研究，尚不清楚上述發(fā)現(xiàn)與人類風(fēng)險相關(guān)[8]。

2.2 致癌性

在2年中，給予ICR小鼠、F344大鼠和SD大鼠服用本品，劑量分別為每日1、3、10、30mg/kg，1、3、10mg/kg（摻入飼料中）和10、20、40、60mg/kg （口服）。按體表面積計算，這些劑量分別是MRHD的0.2～5、0.3～3和3～19倍。結(jié)果，在雄性小鼠或大鼠中，未見本品引起腫瘤；在雌性小鼠中，每日3～30mg/ kg劑量（按體表面積計算，分別是MRHD的0.5～5倍；按AUC計算，分別是MRHD血藥濃度的0.1～0.9倍）導(dǎo)致垂體瘤、乳腺癌和腺棘皮癌發(fā)生率增加；在雌性大鼠中，每日10mg/kg劑量（按體表面積計算，是MRHD的3倍；按AUC計算，是MRHD血藥濃度的0.1倍）導(dǎo)致乳腺纖維性瘤發(fā)生率增加，每日60mg/kg劑量（按體表面積計算，是MRHD的19倍；按AUC計算，是MRHD血藥濃度的14倍）導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)癌和腎上腺皮質(zhì)瘤發(fā)生率增加。在長期給予其他抗精神病藥物的嚙齒動物中也可觀察到垂體和乳腺的增生變化，并認(rèn)為是催乳激素引起。但是，在用與乳腺癌和垂體瘤相關(guān)劑量的本品喂養(yǎng)雌性小鼠13周的研究中，觀察到其血清催乳激素水平增加，而在用與乳腺瘤相關(guān)劑量的本品喂養(yǎng)雌性大鼠4和13周的研究中，其血清催乳激素水平并不增加。尚不清楚在嚙齒動物中發(fā)現(xiàn)的催乳激素引起內(nèi)分泌瘤與人類風(fēng)險有關(guān)[9]。

2.3 致突變性

用體外細(xì)菌回復(fù)突變試驗、體外細(xì)菌DNA恢復(fù)試驗、小鼠淋巴瘤細(xì)胞體外基因突變試驗、中國倉鼠肺細(xì)胞體外染色體畸變試驗、小鼠體內(nèi)微核試驗以及大鼠非常規(guī)DNA合成試驗檢測本品的致突變性。結(jié)果，在小鼠體內(nèi)微核試驗中得到陽性反應(yīng)，然而，該陽性反應(yīng)被認(rèn)為是由于與人類無關(guān)的機制[7,9]。

2.4 生殖損害

從交配前2周起，給雌性大鼠每日口服2、6和20mg/kg（按體表面積計算，分別是MRHD的0.6、2和6倍）本品，直至妊娠第7天。結(jié)果，各劑量組動情期不規(guī)則和黃體增加，但不損害受孕；6和20mg/kg組胚胎植前失敗增加；20mg/kg組胎仔重量降低。從交配前9周起，給予雄性大鼠每日口服20、40和60mg/kg（按體表面積計，分別是MRHD的6、13和19倍）本品，直至交配。結(jié)果，60mg/kg組有精子發(fā)生障礙，40和60mg/kg組見前列腺萎縮，但不損害受孕[5]。

2.5 致畸性

妊娠大鼠在胎仔器官形成期每日口服3、10和30mg/kg（按體表面積計算，分別是MRHD的1、3和10倍）本品。結(jié)果表明，30mg/kg組妊娠期稍有延長，胎仔發(fā)育略微遲緩，如胎仔重量降低（30mg/kg組）、隱睪（30mg/kg組）以及骨骼骨化延遲（10和30mg/kg組）；出生后，10和30mg/kg組子代體質(zhì)量降低，陰道發(fā)育遲緩，以及30mg/kg組肝隔膜節(jié)結(jié)和膈疝發(fā)生率增加（胎仔中也有低發(fā)生率的膈疝），生殖功能減弱（妊娠率、黃體、胚胎植入和成活胎仔降低，胚胎植前失敗增加，可能通過影響雌性后代引起）。妊娠兔在胎仔器官形成期每日口服10、30和100mg/kg（按AUC計算，分別是MRHD血藥濃度的2、3和11倍；按按體表面積計算，分別是MRHD的6、19和65倍）本品。結(jié)果表明，母兔飼料消耗下降，流產(chǎn)和胎仔病死率增加（100mg/kg組）、胎仔重量減少（30和100mg/kg組）、骨骼畸形發(fā)生率增加（30和100mg/kg組胸骨節(jié)融合）以及輕微的骨骼變化（100mg/kg組）。一項研究表明，大鼠在圍生期和產(chǎn)后（從妊娠第17天至產(chǎn)后第21天）每日口服3、10和30mg/kg（按體表面積計算，分別是MRHD的1、3和10倍）本品，30mg/kg組母鼠有輕微毒性，妊娠稍有延長，死產(chǎn)增加，幼仔體質(zhì)量和存活率降低。在孕婦中未進(jìn)行足夠和充分的研究，尚不清楚孕婦服用本品是否會傷害胎兒或影響生殖。因此，孕婦服用本品應(yīng)權(quán)衡利弊[10]。

3 藥物相互作用

CYP3A4和CYP2D6是阿立哌唑代謝的主要酶，其轉(zhuǎn)化阿立哌唑為脫氫阿立哌唑。CYP2D6酶系易致基因多態(tài)性，因此當(dāng)與CYP3A4和CYP2D6抑制劑和CYP3A4和CYP2D6誘導(dǎo)劑合用時須調(diào)整阿立哌唑的劑量[11,12]。與CYP3A4誘導(dǎo)劑（卡馬西平）合用時，應(yīng)增加阿立哌唑的用量至20～30mg/d；與CYP3A4抑制劑（酮康唑）合用時，應(yīng)降低阿立哌唑的用量；與CYP2D6抑制劑（奎尼丁、氟西汀、帕羅西汀）合用時，阿立哌唑至少減為正常劑量的一半；當(dāng)撤除這些藥物時，應(yīng)增加阿立哌唑的劑量。阿立哌唑與法莫替丁、丙戊酸鹽、鋰鹽、右美沙酚、華法林、奧美拉唑幾無藥物相互作用。

4 耐受性

患者通常能很好地耐受阿立哌唑。最近一項研究報道[13]了1例有30年精神病史的患者使用奧氮平（20mg/d）4年后，體質(zhì)量達(dá)102.7kg，遂改服阿立哌唑（60mg/d）7個月，在此期間，患者不僅精神癥狀得到很好控制，而且體質(zhì)量也逐漸降到85.9kg。此劑量遠(yuǎn)高于FDA推薦劑量（10～30mg/d），說明阿立哌唑具有良好的耐受性。是否更多患者可以從高劑量中獲益，還需要大規(guī)模臨床研究予以驗證。

5 不良反應(yīng)

治療中最常見的不良反應(yīng)是頭痛、焦慮和失眠。一項長期研究表明，與安慰劑相比，阿立哌唑常見的不良反應(yīng)是：失眠（43%對40%）、焦慮（15%對22%）、頭痛（10%對12%）、震顫（9%對1%）、靜坐不能（8%對7%）、激惹（7%對8%）、嘔吐（6%對3%）、惡心（5%對3%）、精神分裂反應(yīng)（5%對7%）和EPS（3%對5%）。這些治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)大部分是輕到中度，很少出現(xiàn)血漿催乳素水平升高。罕見不良反應(yīng)有兒童血糖升高，甚至出現(xiàn)高血糖癥[14]。

阿立哌唑激活突觸前膜上的5-HT1A受體，抑制5-HT釋放，同時阻斷突觸后膜上的5-HT1A受體，導(dǎo)致焦慮[15]。

此外，阿立哌唑在臨床使用過程中還具有如下不良反應(yīng)的報道，李皖生等[16]報道阿立哌唑用于治療時，患者出現(xiàn)了皮疹。即停用阿立哌唑，同時給予阿司咪唑、地塞米松、維生素C等抗過敏治療，卡馬西平0.18g/d 維持治療，皮疹逐漸消失。侯召香等[17]報道，阿立哌唑用于治療時，患者出現(xiàn)了浮腫。榮濤等[18]報道阿立哌唑于治療時，患者出現(xiàn)了譫妄癥狀。藥物不良反應(yīng)雜志[19]報道，阿立哌唑于治療時，患者出現(xiàn)了惡性綜合征（neuroleptic malignant syndrome）澳大利亞藥物不良反應(yīng)咨詢委員會現(xiàn)已收到阿立哌唑（aripiprazole）所致不良反應(yīng)報告共145例，其中惡性綜合征15例，臨床特征為高熱、意識障礙、定向力障礙或認(rèn)知功能障礙、肌肉強直、大量出汗、自主神經(jīng)功能紊亂、心動過速，以及肌酸激酶增高。該反應(yīng)通常發(fā)生在用藥后數(shù)日至數(shù)周內(nèi)。高紅艷等[20]報道阿立哌唑于治療時，患者出現(xiàn)了低血鉀。高明秀等[21]報道阿立哌唑于治療時，患者出現(xiàn)了白帶增多，阿立哌唑致本例白帶增多的原因不明，考慮是否與患者個體素質(zhì)及藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響有關(guān)。湯慶平等[22]報道阿立哌唑于治療時，患者出現(xiàn)了嚴(yán)重視力模糊。從本個案所出現(xiàn)的嚴(yán)重視力障礙這一現(xiàn)象分析，估計阿立哌唑?qū)δ憠A受體有一定的親和力。鄔迎鴿等[23]報道阿立哌唑于治療時，患者出現(xiàn)了蕁麻疹。陳姝等[24]報道阿立哌唑于治療時，患者出現(xiàn)了尿頻、尿急、夜尿增多?；颊叱霈F(xiàn)尿頻、尿急、夜尿增多時阿立哌唑劑量為20mg/d，故考慮其泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)可能與阿立哌唑劑量有關(guān)，建議臨床醫(yī)師在選用阿立哌唑時應(yīng)從小劑量開始。

綜上所述，阿立哌和其他非典型抗精神病藥物相比是安全有效的，其突出的優(yōu)勢是它具有獨特的藥理學(xué)作用機制，比傳統(tǒng)和其他非典型抗精神病藥物具有更好的安全性和耐受性。阿立哌唑替換傳統(tǒng)和其他非典型抗精神病藥物后，能進(jìn)一步改善尚未緩解的精神癥狀，特別是改善陰性癥狀。短期和長期臨床試驗業(yè)已證實，阿立哌唑既有著抗精神病的肯定療效，又顯示出十分良好的安全性和耐受性。同時EPS、QT間期延長、泌乳素升高、體質(zhì)量增加、糖代謝或脂代謝紊亂等不良反應(yīng)傾向極低。鑒于對一個藥物有效性、安全性、耐受性的綜合考慮，阿立哌唑完全具有改善治療順從性、降低復(fù)發(fā)率的潛在效能，由此代表了一種涵蓋精神分裂癥急性期治療與長期維持治療二者兼而具備的、重要的新觀點和新思路。和其他非典型抗精神病藥物一樣，阿立哌唑也有望日后拓展適應(yīng)癥而用于治療雙極癥等。預(yù)計阿立哌唑在2007年用于精神分裂癥治療的銷售額為5億美元左右，但其用于所有治療領(lǐng)域的總銷售額仍可望超過10億美元[25]?？傊?，研究顯示，阿立哌唑能夠有效控制雙相障礙躁狂發(fā)作和復(fù)發(fā)，對雙相抑郁未顯示出確切療效，其附加治療對單相抑郁和部分難治性抑郁、焦慮癥狀有效。在情感障礙人群的治療中，目前尚未發(fā)現(xiàn)與阿立哌唑相關(guān)的血清催乳素水平升高，血糖、血脂異常、心電圖改變或體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)，但目前的研究多為短期研究報告，阿立哌唑長期治療是否同樣如此，以及優(yōu)于利培酮、奧氮平等新型藥物，還需要長期隨訪研究的數(shù)據(jù)支持[26]。

[1]Michelle AG,Timothy LG,Peter K. Aripiprazole[J]. Nat Rev Drug Discov,2003,2(6):427-428.

[2]El-Sayeh HG,Morganti C,Adams CE. Aripiprazole for schizophrenia systematic review[J]. Br J Psychiatry,2006,189(8) :102-108.

[3]張璞,李中東,焦正.第二代非典型抗精神病藥—阿立哌唑[J].中國新藥雜志,2005,40(3):238-240.

[4]McQuade RD,Burris KD,Jordan S,et al .Aripiprazole:a dopamineserotomine systerm stabilizer [J].Int J Neuro psychopharmacol,2002,5(Supp1):S176.

[5]吳仁容,李樂華.新型抗精神病藥:阿立哌唑[J]. 國外醫(yī)學(xué)精神病學(xué)分冊,2004,31(3):177-179.

[6]劉力,秦曉霞,謝守付,等.非經(jīng)典抗精神病藥對雙相情感障礙患者代謝的影響[J].中國全科醫(yī)學(xué),2007,10(15):1243-1247.

[7]Thase ME,Jonas A,Khan A,et al. Aripiprazole Monotherapy in Non-Psychotic Bipolar IDep ression [J].J Clin Psychopharmacology,2008,28(1):13-20.

[8]石奇龍.抗精神病藥阿立哌唑的藥理、毒理和臨床評價[J].上海醫(yī)藥,2004,25(12):537-541.

[9]Keck PE,Marcus R,Tourkodimitris S,et al. A placebocontrolled,double2blind study of the efficacy and safety of aripiprazole in patientswith acute bipolarmania [J]. Am J Psychiatry,2003,160(9):1651-1658.

[10]Marcus RN,McQuade RD,Carson WH,et al.Efficacy and safety of aripiprazole as adjunctive therapy in major depressive disorder [J].J Clin Psychopharmacology,2008,28(2) : 156-165.

[11]Oosterhuis M,Van De Kraats G,Tenback D. Safety of aripiprazole:highserum levels in a CYP2D6 mutated patient[J].Am J Psychiatry,2007,164(1):175.

[12]Spina E,de Leon J. Metabolic drug interactions with newer antipsychotics:a comparative review[J].Basic Clin Pharmacol Toxicol,2007,100(1):4-22.

[13]Poveda RA. Efficacy with high-dose aripiprazole after olanzapinerelated metabolic disturbances[J]. Ann Pharmacother,2006,40(12):2265-2268.

[14]Logue DD,Gonzalez N,Heligman SD,et al. Hyperglycemia in a 7-year-old child treated with aripiprazole[J].Am J Psychiatry,2007,164(1):173.

[15]Papakostas GL,Petersen TJ,Kinrys G,et al. Aripiprazole augmentation of selective serotonin reup take inhibtors for treatment resistant major depressive disorder[J]. J Clin Psychiatry,2005,66(10):1326-1330.

[16]李皖生,趙勇,楊善杰,等.抗精神病藥的不良反應(yīng)[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2007,17(1):70-71.

[17]侯召香,史麗芝,孫玉軍,等.精神藥物的不良反應(yīng)[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2007,17(13):214-215.

[18]榮濤,林春秀,賽時蘭.阿立哌唑致譫妄一例報告[J].山東精神醫(yī)學(xué),2006,19(1):61.

[19]藥物不良反應(yīng)雜志社.阿立哌唑致惡性綜合征[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2007,9(2):150-151.

[20]高紅艷,郭本玉.阿立哌唑致低血鉀1例[J].臨床心身疾病雜志,2007,13(2):99.

[21]高明秀,朱宏日,田曉馨.阿立哌唑致白帶增多一例[J].中華精神科雜志,2006,39(4):223.

[22]湯慶平,張鵬.阿立哌唑引起嚴(yán)重視力模糊1例[J].上海精神醫(yī),2007,19(2):78.

[23]鄔迎鴿,余琳,楊麗.阿立哌唑致蕁麻疹1例[J].臨床心身疾病雜志,2006,12(5):67.

[24]陳姝,江曉龍,陳顯會.阿立哌唑治療精神分裂癥患者引起尿頻、尿急、夜尿增多一例報告[J].山東精神醫(yī)學(xué),2006,19(2):107.

[25]馬培奇.新型抗精神病藥阿立哌唑及其市場展望[J].上海醫(yī)藥,2003,24(10):458-460.

[26]李曉虹,蔡焯基.阿立哌唑治療情感障礙的進(jìn)展[J].國際精神病學(xué)雜志,2009,36(3):178-181.