吳麗榮 黃麗英許慧

(福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 福建福州350004)

今日化學(xué)

取代酞菁光敏劑的光動(dòng)力療法研究進(jìn)展*

吳麗榮 黃麗英＊＊許慧

(福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 福建福州350004)

酞菁類化合物作為新一代光敏劑用于光動(dòng)力學(xué)治療癌癥，因表現(xiàn)出良好的光動(dòng)力活性、靶組織選擇性和低毒等優(yōu)點(diǎn)而備受關(guān)注。本文對(duì)近幾年取代酞菁光敏劑的光動(dòng)力療法研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)單介紹。

據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)國(guó)際癌癥研究中心報(bào)道，每年診斷出的癌癥新患者達(dá)1200萬(wàn)，死亡人數(shù)700萬(wàn);癌癥將取代心腦血管病成為威脅人類生命的頭號(hào)殺手。長(zhǎng)期以來(lái)，世界各國(guó)一直在投入巨資用于研究治療癌癥的新藥。專家預(yù)測(cè)世界抗癌藥物的市場(chǎng)年遞增13%［1］。腫瘤，特別是惡性腫瘤是人類21世紀(jì)期待攻克的主要難題之一。因此，腫瘤預(yù)防藥物的研究已成為目前國(guó)內(nèi)外腫瘤學(xué)和藥學(xué)的研究熱點(diǎn)之一。

光動(dòng)力療法(PDT)又稱光敏療法、光化學(xué)療法，是現(xiàn)代腫瘤微創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)治療的最新進(jìn)展。PDT廣泛用于治療各種腫瘤，如鱗狀細(xì)胞癌、上皮內(nèi)上皮瘤和光化性角化病等［2］，以及肺癌［3］、食管癌［4］和乳腺癌［5］等。

影響PDT效果的關(guān)鍵因素之一是光敏劑，能作為光敏劑的酞菁配合物以其高效低毒的優(yōu)點(diǎn)成為人們研究抗腫瘤藥物的焦點(diǎn)。目前已有幾種酞菁配合物進(jìn)入臨床試用，如俄羅斯的Photosense(一種磺化酞菁鋁光敏劑)，美國(guó)的Pc4(一種軸向帶有季胺基的硅酞菁)，瑞典的脂質(zhì)體包裹的酞菁鋅［6］。我國(guó)福州大學(xué)黃金陵和陳耐生兩位教授領(lǐng)導(dǎo)的課題組成功研制了新型抗癌光敏劑“福大賽因”，這是一種雙取代酞菁化合物——二磺基二鄰苯二甲酸亞胺甲基酞菁鋅二鉀鹽，是中國(guó)第一個(gè)全化學(xué)合成的抗癌光敏劑。該藥物已獲得兩項(xiàng)國(guó)家發(fā)明專利授權(quán)，并開(kāi)始進(jìn)入臨床一期實(shí)驗(yàn)。

酞菁(圖1)是具有四氮雜四苯并卟啉結(jié)構(gòu)的化合物，它由4個(gè)異吲哚環(huán)組成，在酞菁分子結(jié)構(gòu)中，中心的氫原子可被金屬元素取代后形成金屬酞菁配合物。絕大多數(shù)無(wú)取代酞菁及其金屬配合物溶解性不好，不利于在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)。通過(guò)在酞菁分子上引入取代基，可以改善其溶解性、穩(wěn)定性，聚集傾向和吸收特性等，從而調(diào)節(jié)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和穿透癌細(xì)胞的能力以及腫瘤組織對(duì)藥物的攝取等。

圖1 酞菁分子的結(jié)構(gòu)

因此，在酞菁金屬配合物上引入適當(dāng)?shù)娜〈恢笔侨藗冎匾暤恼n題。取代基既可以取代周環(huán)上的氫(即周環(huán)取代)，也可以加到中心金屬的軸向上(即軸向配位)。根據(jù)取代基的種類、數(shù)目、位置等不同情況，本文將目前研究較多的取代酞菁金屬配合物分別按以下幾種類型逐一介紹。

1 對(duì)稱性取代

1.1 四取代

四取代是指在酞菁外周每個(gè)苯環(huán)上同時(shí)只有一個(gè)α氫(或同時(shí)只有一個(gè)β氫)被同一種基團(tuán)取代。迄今報(bào)道的四取代酞菁光敏劑的研究較多。Gao Ling-dong等［7］合成了一系列4，8，12，16-四(多氟烷氧基)金屬酞菁化合物，這些化合物在大多數(shù)有機(jī)溶劑中是可溶的，在Q帶670～695nm處和B帶302～360nm處有最大吸收，說(shuō)明適用于PDT治療。另外他們還報(bào)道了［8］以四-(三氟乙氧基)酞菁鋅(圖2)與乳化劑普郎尼克F68形成的復(fù)合物作為光敏劑，用骨髓瘤細(xì)胞做PDT離體試驗(yàn)。光照(＞610nm)24h后，細(xì)胞明顯被抑制，而光敏劑為100mg/mL時(shí)細(xì)胞即死亡，表明該化合物具有明顯的光動(dòng)力活性。可見(jiàn)通過(guò)引入多氟烷氧基來(lái)增加脂溶性，可提高光敏劑在癌組織中的選擇性。

圖2 四-(三氟乙氧基)酞菁鋅的結(jié)構(gòu)

周錦蘭等人［9］報(bào)道了在紅光區(qū)具有良好PDT抗癌活性的新型四酰胺基取代鋁酞菁光敏劑(圖3)，以4-硝基鄰苯二甲酸為原料，用苯酐尿素法合成了四氨基鋁酞菁(TAAlPc)、四乙酰胺基鋁酞菁(TAcAAlPc)、四丙酰胺基鋁酞菁(TPrAAlPc)和四丁酰胺基鋁酞菁(TBuAAlPc)。并測(cè)定了其在輸出波長(zhǎng)532nm下的光動(dòng)力抗癌活性，結(jié)果表明，劑量至40mg/kg時(shí)，抑瘤率依次為39.16%，42.81%，40.56%和51.82%。在此劑量下，四丁酰胺基鋁酞菁表現(xiàn)出較高的光動(dòng)力治療抗癌活性。

圖3 新型四酰胺基取代鋁酞菁化合物的結(jié)構(gòu)式

Clara Fabris和Marina Soncin等［10］研究了以1(4)，8(11)，15(18)，22(25)-四-［3-(N，N，N-三甲胺基)苯氧基酞菁鋅碘化物(RLP068)(圖4)為光敏劑的在體試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果顯示:這種酞菁鋅衍生物具備作為PDT光敏劑的良好性質(zhì)，如高光敏活性、能快速滲透且局限在表皮層。RLP068的單線態(tài)氧的量子產(chǎn)率比未取代的鋅酞菁高1.3倍，且介導(dǎo)的光動(dòng)力治療不會(huì)導(dǎo)致皮膚功能上或形態(tài)學(xué)上不可逆的或持久的改變，副作用小，是一種很有應(yīng)用前景的PDT試劑。

圖4 RLP068的化學(xué)結(jié)構(gòu)

黃劍東等［11］將乙酰哌嗪苯氧基引入到酞菁鋅的周環(huán)，得到了α位四取代的酞菁鋅和β位四取代的酞菁鋅，即α(β)-四(4-(4-乙酰哌嗪)苯氧基))酞菁鋅(C80H72N16O8ZnPc)(圖5)。同時(shí)，制備了1-BSA，2-BSA，1-HAS，1-apoTf和1-FeTf等以非共價(jià)鍵結(jié)合的酞菁-蛋白質(zhì)復(fù)合物。離體光動(dòng)力活性測(cè)試實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示復(fù)合物的活性較高，對(duì)MCF-7乳腺癌細(xì)胞具有光動(dòng)力殺傷能力。說(shuō)明該類型的復(fù)合物有望發(fā)展為靶向型的光敏劑，值得進(jìn)一步開(kāi)展研究。

圖5 α(β)-四(4-(4-乙酰哌嗪)苯氧基)酞菁鋅的結(jié)構(gòu)

Yslas E I等［12］研究了2，9，16，23-四(甲氧基)酞菁鋅作為光敏劑對(duì)人體喉癌細(xì)胞Hep-2的PDT效果。這種化合物能有效地滲透到培養(yǎng)的癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)并局部地集中在溶酶體，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在光照下，ZnPc(OCH3)4對(duì)Hep-2細(xì)胞有很敏感的光動(dòng)力效應(yīng)，而在暗處沒(méi)有細(xì)胞毒性，有望成為臨床上PDT的理想光敏劑。

李曉麗等［13］先合成了兩親性β-四(對(duì)羥甲基苯氧基)酞菁鋅(Ⅱ)，用蘇木精-伊紅染色法(HE染色法)和四唑鹽比色法(MTT法)研究了該化合物對(duì)Bel-7402人體肝癌細(xì)胞的抑制作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)質(zhì)量濃度為50mg/L時(shí)，抑癌率達(dá)67%，其IC50=30.1mg/L。同年他們又合成了［14］α-四(對(duì)羥甲基苯氧基)酞菁鋅(Ⅱ)(合成路線見(jiàn)圖6)，在光誘導(dǎo)條件下，采用四甲基偶氮唑藍(lán)比色法研究了此酞菁鋅配合物對(duì)Bel-7402細(xì)胞抑制作用，考察了質(zhì)量濃度對(duì)配合物的抑瘤效果的影響。質(zhì)量濃度為100mg/L時(shí)，抑癌率可達(dá)65.0%，IC50約為64.4mg/L?？梢?jiàn)，這兩種酞菁鋅是很有潛力的抗癌光敏劑。

圖6 α-四(對(duì)羥甲基苯氧基)酞菁鋅(Ⅱ)的合成

除了以上介紹的幾種四取代酞菁外，在表1列舉了近年來(lái)研究的一些具有光動(dòng)力活性的四取代酞菁。

表1 某些具有光動(dòng)力活性的四取代酞菁

1.2 八取代

八取代指在酞菁外周每個(gè)苯環(huán)上兩個(gè)α氫(或兩個(gè)β氫)同時(shí)被同一種基團(tuán)取代。Vittar N B等［25］研究了一種新型酞菁衍生物2，3，9，10，16，17，23，24-八((N，N-二甲氨基)乙硫基)鋅酞菁(圖7)的光動(dòng)力效應(yīng)，以它為光敏劑對(duì)人體乳腺癌細(xì)胞MCF-7C3和Balb/c(系)小鼠皮下植入腺癌細(xì)胞LM2作PDT實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明:該配合物具有光動(dòng)力活性并主要通過(guò)誘導(dǎo)壞死途徑殺傷癌細(xì)胞。

圖7 2，3，9，10，16，17，23，24-八((N，N-二甲氨基)乙硫基)酞菁鋅的結(jié)構(gòu)式

Machado A H等［26］研究了以八溴酞菁鋅ZnPcBr(8)為光敏劑對(duì)L929細(xì)胞的PDT效果。結(jié)果顯示:ZnPcBr(8)在濃度為1μmol/L時(shí)PDT效果最顯著，1h后抑癌率63%，12h后達(dá)99%，24h后達(dá)100%。試驗(yàn)同時(shí)證實(shí)ZnPcBr(8)介導(dǎo)的PDT在L929細(xì)胞中誘導(dǎo)線粒體依賴的細(xì)胞凋亡。

陳燕梅和黃劍東等［27］利用光譜法研究了2，3，9，10，16，17，23，24-八(3，5-二羧基苯氧基)酞菁鋅(圖8)與白蛋白BSA(或HSA)的相互作用，制備分離得到了該化合物與白蛋白BSA (或HAS)的組成比為1:1的復(fù)合物。在復(fù)合物中，該種酞菁鋅以單體形式存在，吸收波長(zhǎng)在685nm處，這對(duì)發(fā)揮光敏活性是很重要的。研究結(jié)果顯示該復(fù)合物有可能是具有靶向功能的光敏劑。

圖8 2，3，9，10，16，17，23，24-八(3，5-二羧基苯氧基)酞菁鋅的結(jié)構(gòu)

M.J.Cook等［28］合成了1，4，8，11，15，18，22，25-八(癸基)酞菁鋅(ZnODPc)和1，4，8，11，15，18，22，25-八(戊基)酞菁鋅(ZnOPPc)。Lars Kaestner等［29］用這兩種化合物作為PDT的光敏劑進(jìn)行體外試驗(yàn)，二者都具有良好的光敏活性，有望用于治療銀屑病。I.G.Meerovich［30］研究了八-4，5-癸硫基-3，6-氯酞菁的光敏活性，該化合物在730nm處有最大吸收。給藥5h后，用激光(波長(zhǎng)為732nm，功率密度為100～300mW/cm2)照射20～30分鐘，光敏劑對(duì)大多數(shù)動(dòng)物的Erlich癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制率可達(dá)到100%。

1.3 周環(huán)全取代

周環(huán)全取代指酞菁周邊苯環(huán)上的16個(gè)H原子全部被取代。如Barbara A.Bench等［31］首次合成了全鹵代金屬酞菁［F64PcZn(acetone)2］(圖9)，并分析了其結(jié)構(gòu)特征和理化性質(zhì)。X射線構(gòu)造顯示:這是一種非平面的雙凹形單晶體;在以鋅原子為中心的酞菁環(huán)上，氟取代基團(tuán)(C3F7)與酞菁環(huán)不在同一個(gè)平面，兩個(gè)丙酮分子是軸向配位。該配合物的 Q帶吸收是686nm，摩爾消光系數(shù)是1.73×105L·mol－1·cm－1，比之前報(bào)道的F16PcZn紅移23nm。三重激發(fā)態(tài)的壽命比F16PcZn長(zhǎng)，較少出現(xiàn)聚集狀態(tài)，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)它的光漂白作用，具有較高的穩(wěn)定性。在小鼠的乳腺癌細(xì)胞EMT-6的體內(nèi)試驗(yàn)中，該化合物在劑量2.5μmol/kg時(shí)，抑癌率達(dá)到100%，說(shuō)明它是良好的光敏劑。

圖9 F64PcZn的結(jié)構(gòu)式(丙酮分子省略)

2 不對(duì)稱取代

在酞菁平面大環(huán)上，由于具有不同的取代基，或者有相同的取代基但取代位置不同，或是苯環(huán)上被取代的數(shù)目不同都會(huì)引起酞菁對(duì)稱性發(fā)生改變，形成不對(duì)稱酞菁。不對(duì)稱酞菁因其合成和分離較困難而報(bào)道和研究較少。但不對(duì)稱酞菁由于其結(jié)構(gòu)上的特殊性表現(xiàn)出許多獨(dú)特的優(yōu)越性能。如當(dāng)在酞菁的苯環(huán)上同時(shí)引入吸電子基團(tuán)和供電子基團(tuán)后，其三階非線性光學(xué)效應(yīng)更為優(yōu)越，產(chǎn)生二階非線性光學(xué)效應(yīng)等［32］，因此近幾年日益受重視。

Wesley M.Sharman等［33］合成了一系列3:1不對(duì)稱的十二氟取代酞菁鋅化合物，并以它作為光敏劑，用于PDT小鼠乳腺癌細(xì)胞EMT-6的體外實(shí)驗(yàn)，結(jié)果證明它比之前報(bào)道的十六氟化鋅酞菁具有更高的光動(dòng)力活性。Alexander A.Chernonosov等［34］研究了金屬酞菁偶合寡核苷酸后修飾DNA的機(jī)制，提出金屬酞菁——寡核苷酸偶合物有望成為人工調(diào)節(jié)基因表達(dá)或治療癌癥的新型光敏劑。

陳錦燦等［35］制備了一種組成結(jié)構(gòu)單一、帶有五聚賴氨酸靶向基團(tuán)的新型兩親性酞菁光敏劑——五聚賴氨酸-2-羰基酞菁鋅(圖10)，研究了在光照下該化合物對(duì)3種腫瘤細(xì)胞(人源肝癌細(xì)胞Bel7402、人源胃癌細(xì)胞BGC823和人源白血病細(xì)胞K562)與一種正常細(xì)胞(人源胚肺成纖維細(xì)胞HELF)的殺滅活性。結(jié)果表明:該光敏劑不僅克服了酞菁鋅在水中溶解度低的問(wèn)題，且因所偶聯(lián)的五聚賴氨酸對(duì)腫瘤細(xì)胞有靶向作用，具有較高的殺滅腫瘤細(xì)胞活性，有望成為臨床使用的新型光動(dòng)力治療惡性腫瘤的藥物。酞菁類光敏劑通過(guò)用氨基酸修飾使底物具有兩親性，從而改善化合物的溶解性和靶向性。

圖10 五聚賴氨酸-2-羰基酞菁鋅的結(jié)構(gòu)

另外，J.Y.Liu等［36］合成了3種新型的不對(duì)稱鋅酞菁(圖11)，并研究了它們的光物理性質(zhì)和體外光動(dòng)力活性。這些化合物作為光敏劑在對(duì)人腸腺癌細(xì)胞HT29和人肝癌細(xì)胞HepG2細(xì)胞系的PDT試驗(yàn)中顯示了很高的光動(dòng)力活性，IC50均低于0.02μmol/L。

圖11 3種新型的不對(duì)稱酞菁鋅的結(jié)構(gòu)式

3 軸向配位

酞菁分子的中心金屬原子可以與一些配體形成軸向配合物，配體位于酞菁大環(huán)平面的上下兩側(cè)，分子從平面構(gòu)型轉(zhuǎn)變?yōu)榱Ⅲw構(gòu)型。這種結(jié)構(gòu)可增加分子間距，減弱分子的聚集傾向，增強(qiáng)光動(dòng)力效應(yīng)。

Barge J等［37］研究了一些新型的接有龐大軸取代基的硅酞菁(圖12):Chol-SiPc、Chol-OSiPc、EpGl-O-SiPc、Oct-O-SiPc，將這些化合物與ClAlPc和Hex-SiPc分別進(jìn)行體外試驗(yàn)，比較對(duì)黑色素瘤細(xì)胞的殺傷作用。結(jié)果顯示了Chol-O-SiPc的活性最高(LD50約(6～8)×10－9mol/L)。Chol-O-SiPc能迅速誘導(dǎo)線粒體依賴的細(xì)胞凋亡，因此有望成為有效的PDT光敏劑，用來(lái)治療一些皮膚病，如黑色素瘤或巨痣。

圖12 軸向取代新型硅酞菁配合物的結(jié)構(gòu)

張國(guó)才等［38］合成了一種軸向被尼泊金甲酯取代的酞菁硅(圖13)，即二(4-甲酯基苯氧基)酞菁硅，并通過(guò)IR，NMR，HPLC和元素分析等手段進(jìn)行了表征。它在含2%聚氧乙烯醚蓖麻油(Cremophor EL)，20%丙二醇的生理鹽水中，以單體形式存在，Q帶最大吸收位于683nm附近，熒光量子產(chǎn)率為0.34，熒光壽命為4.7ns。初步的離體光動(dòng)力活性測(cè)試表明，該配合物對(duì)B16黑色素瘤細(xì)胞具有光動(dòng)力滅活能力，半致死量LD50為1.2×10－4mol/L。

圖13 二(4-甲酯基苯氧基)酞菁硅的結(jié)構(gòu)

曹育紅等［39］在四磺酸鈦氧酞菁(TiOPcS4)的中心金屬原子Ti的軸向上引入天然配體蘇木精，合成軸向取代酞菁配合物蘇木精-四磺酸鈦氧酞菁(TiOPcS4-hematoxylin)(圖14)。天然軸向配體引入到TiOPcS4，降低了分子的對(duì)稱性，并使配合物的吸收長(zhǎng)移，提高了產(chǎn)物的穩(wěn)定性，在水溶液中不易聚集，有助于提高光動(dòng)力治療活性。該化合物有望成為治療老年黃斑變性(AMD)的一種有效光敏劑。

圖14 蘇木精-四磺酸鈦氧酞菁的合成

Leung SCH課題組合成了許多新型酞菁衍生物，如BAM-SiPc(bisamino silicon(Ⅳ)phthalocyanine)(圖15)。后來(lái)還報(bào)道了［40］對(duì) BAM-SiPc的光動(dòng)力活性的研究。體內(nèi)試驗(yàn)顯示BAM-SiPc對(duì)裸鼠中的肝癌細(xì)胞HePG2和腸腺癌細(xì)胞HT29有顯著抑制，而且沒(méi)有明顯的肝臟和心臟毒性等副作用。

圖15 BAM-SiPc的結(jié)構(gòu)

4 總結(jié)和展望

隨著光動(dòng)力療法的臨床運(yùn)用和發(fā)展，酞菁類光敏劑的研究也越來(lái)越廣泛和深入。人們通過(guò)在分子不同位置引入各種取代基或偶合生物分子等手段來(lái)改善酞菁的抗癌活性。然而這個(gè)領(lǐng)域還處于初步研究階段，還有很多問(wèn)題有待解決。如酞菁結(jié)構(gòu)與PDT效能的關(guān)系，環(huán)取代基和軸向配體的空間位阻影響，親水性和親脂性應(yīng)為何種比例才達(dá)到最佳靶向選擇，光敏劑在體內(nèi)如何轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄等。這些問(wèn)題的解決將對(duì)酞菁類光敏劑的合成和應(yīng)用具有重要意義。相信隨著醫(yī)療水平的發(fā)展和科學(xué)研究的進(jìn)步，PDT將越來(lái)越成熟地被發(fā)展和應(yīng)用于臨床，為病人延長(zhǎng)壽命和提高生活質(zhì)量帶來(lái)福音。

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