白植峰，吳曉霞，金國(guó)信(溫州醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院 兒科，浙江 溫州 325200)

大量研究表明，慢性胃炎、消化性潰瘍的發(fā)病和消化道幽門螺桿菌(HP)感染密切相關(guān)。除傳統(tǒng)的抑制胃酸、保護(hù)胃黏膜外，使用抗生素抗HP治療對(duì)HP感染引起的HP相關(guān)性胃炎、消化性潰瘍起到了至關(guān)重要的作用。然而隨著抗生素的普遍應(yīng)用，HP對(duì)抗生素的耐藥情況隨之出現(xiàn)，從而影響臨床治療效果。探究HP對(duì)抗生素的耐藥性，選擇敏感抗生素以達(dá)到根治HP才是治療HP相關(guān)性胃炎、消化性潰瘍的關(guān)鍵所在?，F(xiàn)就我院兒科自2008年1月到2009年8月期間3～14周歲診斷為HP相關(guān)性胃炎和（或）消化性潰瘍的患兒經(jīng)臨床規(guī)范治療并跟蹤隨訪，結(jié)合HP培養(yǎng)、體外藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果作綜合分析，以了解兒童HP相關(guān)性胃炎和（或）消化性潰瘍的臨床療效以及HP感染耐藥情況。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 2008年1月到2009年8月因腹痛、嘔吐、反酸、噯氣、嘔血、黑便等上消化道癥狀在我院診治的患兒183例，年齡3～14周歲，平均（8.80±3.87）歲，其中男105例，女78例，學(xué)齡前兒童69例，學(xué)齡兒童114例。

1.2 方法

1.2.1 檢測(cè)方法：入選的183例患兒兩周內(nèi)無(wú)服用抗生素或制酸藥物，無(wú)青霉素過(guò)敏史，無(wú)紅細(xì)胞葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥病史，行胃鏡（Olympus GIF260）檢查，由專人操作，并在幽門前約2～3 cm胃竇小彎側(cè)取胃黏膜組織。采用快速尿素酶檢測(cè)試劑（購(gòu)自福建三強(qiáng)公司）做快速尿素酶試驗(yàn)（RUT）和組織切片染色找HP，以了解HP感染情況。胃黏膜組織活檢所取物放入特定HP試管保存后送杭州致遠(yuǎn)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所進(jìn)一步行HP分離、培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)鑒定。采用Kirby-Baner藥敏紙片法對(duì)培養(yǎng)出的HP行克拉霉素、阿莫西林、慶大霉素、呋喃唑酮、甲硝唑、左氧氟沙星敏感性試驗(yàn)，結(jié)果判定參照中國(guó)藥品生物制品檢定所制定的標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.2.2 分組及治療方案的選擇：RUT和組織切片染色找HP皆陽(yáng)性58例，采用抽簽法隨機(jī)分為兩組，按《小兒慢性胃炎、消化性潰瘍?cè)\斷治療推薦方案》[2]第一組30例（包括單純胃炎21例，胃炎伴消化性腸潰瘍9例）使用奧美拉唑（每天0.6～0.8 mg/kg清晨頓服）+阿莫西林（每天30～50 mg/kg分三次餐后口服）+呋喃唑酮（每天3～5mg/kg分三次餐后口服），第二組28例（包括單純胃炎20例，胃炎伴消化性潰瘍8例）使用奧美拉唑（每天0.6～0.8 mg/kg清晨頓服）+克拉霉素（每天15～20 mg/kg分二次餐后口服）+甲硝唑（每天15～20 mg/kg分二次餐后口服）。療程2周，之后門診隨訪。兩組在年齡、性別和病情（伴或不伴潰瘍）上差異均無(wú)顯著性。

1.2.3 療效評(píng)估：療程結(jié)束4周后全部病例復(fù)查胃鏡和HP快速尿素酶試驗(yàn)和組織切片染色找HP。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用卡方檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 胃鏡及HP檢查結(jié)果 183例患兒經(jīng)胃鏡和胃黏膜組織病理活檢診斷為單純慢性淺表性胃炎137例（占74.86%），其中學(xué)齡前兒童40例，學(xué)齡兒童97例；137例中41例RUT和組織切片染色找HP皆陽(yáng)性。診斷為慢性淺表性胃炎并消化性潰瘍23例（占13.27%），包括胃潰瘍1例，十二指腸潰瘍22例，其中學(xué)齡前兒童1例，學(xué)齡兒童22例，23例中17例RUT和組織切片染色找HP皆陽(yáng)性。此58例RUT和組織切片染色找HP皆陽(yáng)性患兒胃黏膜活檢進(jìn)行HP分離、培養(yǎng)、鑒定，獲得HP 31株，然后對(duì)培養(yǎng)所取得的31株HP進(jìn)行體外藥物敏感實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)HP對(duì)各抗生素耐藥率差異有顯著性（P<0.01），見表1。

表1 幽門螺桿菌藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.2 兩組抗HP藥物療效比較 第一組30例療程結(jié)束后4周復(fù)查胃鏡和HP檢測(cè)（包括RUT和組織切片染色找HP），6例仍見胃黏膜慢性炎癥改變且HP陽(yáng)性；第二組28例中15例見胃黏膜慢性炎癥改變且HP陽(yáng)性，兩組均未發(fā)現(xiàn)消化性潰瘍。比較兩組抗HP療效，顯示第一種治療方案優(yōu)于第二種治療方案（P<0.01），見表2。

表2 兩種抗幽門螺桿菌方案療效比較

3 討論

HP的發(fā)現(xiàn)至今已經(jīng)有20多年的歷史，有關(guān)HP與上消化道疾病的關(guān)系已受到各領(lǐng)域?qū)W者或?qū)＜业臉O大關(guān)注。研究證實(shí)，慢性胃炎和消化性潰瘍與HP感染密切相關(guān)，其機(jī)制可能與HP在胃竇黏膜定居并產(chǎn)生尿素酶、空泡毒素（VagA），使上皮細(xì)胞受損，其細(xì)胞毒素相關(guān)基因（CagA）蛋白引起黏膜強(qiáng)烈炎癥等因素有關(guān)[3-4]。在HP相關(guān)性的慢性胃炎和消化性潰瘍的治療上抗HP治療是至關(guān)重要的，而大部分HP感染都是兒童時(shí)期獲得，因此應(yīng)重視兒童HP感染及其相關(guān)疾病的研究[5]。本組因上消化道癥狀行胃鏡和HP相關(guān)檢查的183例兒童中，單純慢性淺表性胃炎137例（占74.86%），通過(guò)HP檢測(cè)診斷HP相關(guān)性慢性淺表性胃炎41例（占29.9%）；慢性淺表性胃炎并消化性腸潰瘍23例（占12.56%），診斷HP相關(guān)性慢性淺表性胃炎并消化性潰瘍17例（占73.91%），符合國(guó)內(nèi)外關(guān)于HP感染與兒童慢性胃炎、消化性潰瘍發(fā)病密切相關(guān)的研究結(jié)果[6-8]，所以在本地區(qū)治療兒童慢性胃炎和消化性潰瘍中抗HP起到了關(guān)鍵作用。

隨著抗生素的廣泛應(yīng)用和根治HP的普遍開展，HP對(duì)抗生素的耐藥率正逐年上升，對(duì)部分抗生素的耐藥性日益嚴(yán)重[8]。本研究結(jié)果顯示，甲硝唑和克拉霉素耐藥率較高（分別為64.5%和48.3%）。在世界范圍內(nèi)HP對(duì)甲硝唑的耐藥率已呈上升趨勢(shì)[9]，平均已達(dá)到30%～40%，甲硝唑原發(fā)耐藥國(guó)外報(bào)道為25%～50%，我國(guó)包括北京、廣州等大城市的甲硝唑耐藥率基本上都在50%以上，尤其是女性，這可能與甲硝唑的大量使用有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)rdxA基因突變導(dǎo)致基因表達(dá)水平改變，導(dǎo)致HP對(duì)甲硝唑耐藥[11]。HP對(duì)克拉霉素耐藥性也正呈上升趨勢(shì)[10-12]，克拉霉素原發(fā)耐藥國(guó)內(nèi)外報(bào)道為5%～40%不等，且有逐步上升之勢(shì)。一些兒童感染HP體外藥物敏感實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HP對(duì)克拉霉素的耐藥可以達(dá)到50%以上[13]。克拉霉素作為一種比較新型的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，在應(yīng)用于臨床后曾被認(rèn)為是對(duì)根治HP感染高效且較少產(chǎn)生耐藥的，然而，有研究顯示23S rRNA基因點(diǎn)突變可能是HP對(duì)克拉霉素耐藥的重要原因[14]。顏偉慧等[15]的研究結(jié)果顯示，兒童感染的HP經(jīng)體外誘導(dǎo)很容易獲得甲硝唑耐藥，可以獲得克拉霉素耐藥，但很難獲得阿莫西林耐藥。近年來(lái)，HP對(duì)阿莫西林、呋喃唑酮、慶大霉素的原發(fā)耐藥也有部分報(bào)道，但總的耐藥性仍是低的[9]。

隨著HP對(duì)甲硝唑、克拉霉素耐藥報(bào)道增多，有兒科醫(yī)生開始選擇含呋喃唑酮的三聯(lián)療法治療兒童幽門螺桿菌感染[16-17]。按《中國(guó)藥典》2005年版， 呋喃唑酮為硝基呋喃類抗菌藥，其作用機(jī)制為干擾細(xì)菌氧化還原酶從而阻斷細(xì)菌的正常代謝，是一種具有較廣的抗菌譜的殺菌劑，但存在紅細(xì)胞葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥者禁用，當(dāng)其劑量每天超過(guò)400 mg，累計(jì)劑量超過(guò)3000 mg可能出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎等副作用，故在兒童中使用呋喃唑酮抗HP治療的安全性存在一定的爭(zhēng)議。本實(shí)驗(yàn)入選病例無(wú)紅細(xì)胞葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥病史，第一組30例患兒口服呋喃唑酮抗感染治療兩周，未出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，部分患兒服藥后出現(xiàn)惡心、嘔吐等癥狀加重，予保護(hù)胃黏膜、止吐等對(duì)癥治療后消化道癥狀可以緩解，隨訪過(guò)程中檢測(cè)肝腎功能、血常規(guī)未出現(xiàn)肝腎功能損害或溶血性貧血等情況，未發(fā)生多發(fā)性神經(jīng)炎，故本研究認(rèn)為呋喃唑酮以每天3～5 mg/kg劑量服用2周抗HP治療未出現(xiàn)明顯毒副作用。

另外根據(jù)本研究幽門螺桿菌體外藥物敏感試驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌對(duì)慶大霉素的原發(fā)耐藥率較低。慶大霉素作為一種氨基糖苷類抗生素若通過(guò)靜脈或肌肉注射等全身給藥，可引起聽力減退、耳鳴或耳部飽滿感甚至耳聾（耳毒性）或血尿、排尿次數(shù)顯著減少或尿量減少、食欲減退、極度口渴、腎功能衰竭（腎毒性）等毒副反應(yīng)，故在兒科中一般不推薦全身給藥?？诜c大霉素幾乎很少經(jīng)胃腸道吸收進(jìn)入血液，故曾經(jīng)認(rèn)為對(duì)治療消化道感染是安全有效的，但對(duì)胃腸道出血嚴(yán)重且有肝腎功能不全的病人仍然需要謹(jǐn)慎使用，最好能作血藥質(zhì)量濃度檢測(cè)[18]，且目前不能完全排除口服慶大霉素出現(xiàn)過(guò)敏性休克等副反應(yīng)可能。而慶大霉素口服治療幽門螺桿菌的具體劑量和服用方法（如每天服用次數(shù)等）尚缺少相關(guān)研究資料。雖然幽門螺桿菌體外藥物敏感試驗(yàn)左氧氟沙星耐藥率并不高（25.8%），但此藥用于幼齡動(dòng)物時(shí)，可致關(guān)節(jié)病變，因此《中國(guó)藥典》2005年版明確指出此藥不宜用于18歲以下的小兒及青少年。

綜上所述，兒童感染HP對(duì)克拉霉素、甲硝唑耐藥率較高，而對(duì)阿莫西林最敏感，對(duì)呋喃唑酮、慶大霉素相對(duì)耐藥率較低，故對(duì)HP相關(guān)性慢性胃炎、消化性潰瘍?cè)诳笻P抗生素選擇上推薦使用阿莫西林加呋喃唑酮，同時(shí)注意藥物副作用的觀察和處理。

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