孫建軍, 王江蓉, 盧洪洲, 鄭毓芳, 張仁芳, 劉 莉, 齊唐凱

高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)的出現(xiàn)極大地降低艾滋病的發(fā)病率和病死率[1-2],而依非韋倫作為非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的一種,具有強(qiáng)大的抗HIV作用[3]。就臨床開(kāi)始HAART的時(shí)機(jī)選擇上,目前主要是依據(jù)患者CD4細(xì)胞數(shù)值檢測(cè)。已有的研究表明,外周血CD4計(jì)數(shù)能監(jiān)測(cè)患者免疫狀況、評(píng)判用藥治療效果及判斷預(yù)后[4]。世界衛(wèi)生組織(WHO)和美國(guó)艾滋病學(xué)會(huì)均在2006年公布了艾滋病治療指南。其中提出,對(duì)于HIV感染者,CD4細(xì)胞數(shù)低于350/μ L應(yīng)考慮開(kāi)始用藥[5-6]。而我國(guó)艾滋病治療專家委員會(huì)于2005年[7]、2007年[8]兩次制訂的艾滋病免費(fèi)治療手冊(cè)中亦提到,患者在CD4低于350/μ L時(shí),即建議開(kāi)始抗病毒治療。但臨床上常會(huì)有確診HIV感染較晚的患者在開(kāi)始用藥的時(shí)候 CD4數(shù)值常低于 200/μ L。為了解基線CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)不同的HIV感染者使用齊多夫定、拉米夫定和依非韋倫聯(lián)合治療方案的抗病毒療效和不良反應(yīng)發(fā)生率是否存在差別,探討國(guó)內(nèi)抗HIV治療的實(shí)際情況并能指導(dǎo)臨床治療用藥的合理進(jìn)行,本研究收集整理了使用2007年版的我國(guó)艾滋病免費(fèi)治療手冊(cè)中推薦的一線用藥方案的患者病例資料做一回顧性分析。

材料與方法

一 、材料

(一)病例入選標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)初篩和確認(rèn)試驗(yàn)證實(shí)為存在HIV感染者;②能規(guī)律隨訪;③初次接受抗HIV治療的患者;④使用治療方案為齊多夫定、拉米夫定和依非韋倫;⑤基線CD4在350/μ L以下;⑥年齡在18～65歲;⑦每月漏藥次數(shù)少于2次(依從性＞95%)。

(二)剔除標(biāo)準(zhǔn) ①外籍患者;②治療1年內(nèi)更換抗HIV藥物者;③合并使用抗結(jié)核用藥者;④合并嚴(yán)重的機(jī)會(huì)性感染需要治療者(如隱球菌腦膜炎、弓形蟲(chóng)病、食管念珠菌感染、卡氏肺孢菌肺炎等)。

二 、方法

(一)治療和觀察 在確定入選病例后,收集患者年齡、性別、感染途徑(將感染途徑分為性接觸途徑和血液途徑感染)以及基線時(shí)CD4值,然后根據(jù)時(shí)間順序記錄患者用藥3、6、9和12個(gè)月時(shí)的CD4值以及不良反應(yīng)情況(皮疹、多夢(mèng)、惡心嘔吐、頭痛等)。

(二)統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用STATA 7.0統(tǒng)計(jì)分析軟件包(Statistics Data Analysis 7.0,Texas,USA),對(duì)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行成組秩和檢驗(yàn)、兩樣本率的卡方檢驗(yàn)。若P＜0.05則認(rèn)為是差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

HAART治療的臨床病例109份,其中CD4基線值≤200/μ L組共 78例,年齡 21～64歲,CD4值為 5～192/μ L;200～350/μ L 組共 31例,年齡 21～63歲,基線CD4值在200～320/μ L。兩組患者在性別構(gòu)成比、感染途徑構(gòu)成比以及平均年齡上的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 入選患者的一般情況Table 1.General characteristics of treated patients

兩組患者在治療后1年內(nèi),CD4≤200/μ L組的CD4上升速度快于CD4 200～350/μ L組,但這種差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)表2。

表2 兩組病例在治療 3、6、9和12個(gè)月后的CD4值上升情況Table 2.CD4 cell count after HAART for 3,6,9 and 12 months

若患者治療中出現(xiàn)皮疹、頭痛、多夢(mèng)、惡心嘔吐任意一種癥狀,則記錄為治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)1例,若同一患者同時(shí)出現(xiàn)多種癥狀,仍算作1例。將治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況分為治療后3個(gè)月內(nèi)以及治療3～12個(gè)月。兩組患者在臨床不良反應(yīng)的發(fā)生率上無(wú)明顯差異,見(jiàn)表3。

兩組患者CD4值從開(kāi)始治療起,隨治療時(shí)間的推移而不斷上升。治療1年后,基線CD4≤200/μ L者上升幅度大于CD4 200～350/μ L者,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖1。

表3 兩組患者在治療一段時(shí)間后不良反應(yīng)發(fā)生情況Table 3.Incidence of adverse events after HAART for different time by baseline CD4 cell count

圖1 基線CD4≤200/μ L組與CD4 200～350/μ L組在治療后不同時(shí)段CD4均值FIG.1.Mean CD4 cell count after HAART for one year analyzed by baseline CD4

討 論

盡管HAART是HIV感染治療史上的一個(gè)里程碑,極大地降低了艾滋病的發(fā)病率和病死率。但是目前關(guān)于何時(shí)開(kāi)始HAART用藥仍然有不少爭(zhēng)論[9]。簡(jiǎn)言之,治療較早開(kāi)始有利于徹底的免疫重建并保持淋巴器官微結(jié)構(gòu)的功能,但同時(shí),治療較早可能會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生,如脂肪代謝異常、心血管事件風(fēng)險(xiǎn)、代謝性骨病以及依從性差并由此而引發(fā)治療開(kāi)始后發(fā)生耐藥和造成患者選藥余地逐漸減小[10]。所以何時(shí)開(kāi)始抗HIV治療用藥需要結(jié)合患者情況。在我國(guó),HIV感染者往往不知道自己已被感染,因而等到確診并治療時(shí)其CD4細(xì)胞數(shù)值常低于200/μ L,甚至更低。本次的病例分析顯示,不論患者治療時(shí)CD4計(jì)數(shù)基線≤200/μ L還是在200～350/μ L,治療后每3個(gè)月CD4增加速度前者略高于后者,但這種差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這個(gè)結(jié)論類似于Manfredi等[11]研究表明基線CD4較低者在開(kāi)始HAART后CD4上升的速度往往比較快。Kiertiburanakul等[12]的研究也說(shuō)明,基線CD4的數(shù)值不同的患者在開(kāi)始HAART后均可達(dá)到免疫重建和病毒抑制的效果,而且,在不同CD4計(jì)數(shù)基線的上述兩組間往往上升幅度差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但也有研究表明治療前基線CD4過(guò)低者免疫重建時(shí)間,即恢復(fù)到正常CD4值所需時(shí)間更長(zhǎng),甚至不能完全恢復(fù)[13-14]。因本次研究收集的病歷資料均是治療后1年內(nèi)的患者,1年以后的中長(zhǎng)期療效尚不得而知,所以我國(guó)基線CD4值較低的患者在使用齊多夫定、拉米夫定和依非韋倫方案治療后,能否達(dá)到免疫重建以及達(dá)到免疫重建所需要的時(shí)間等問(wèn)題均需要進(jìn)一步臨床觀察論證。

本研究在不良反應(yīng)資料的收集整理中并沒(méi)有選用AST/ALT以及Hb等生化指標(biāo)作為不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè),主要是因?yàn)镠AART期間出現(xiàn)肝功能等理化指標(biāo)異常的原因較多,如合并肝炎病毒感染、抗HIV藥物的不良反應(yīng)、飲酒以及其他機(jī)會(huì)性感染等[15-16],Hb的降低亦可由HIV感染本身所誘發(fā)[17-18]。而這些因素造成的數(shù)據(jù)偏倚在臨床病例分析中很難消除。相比之下,在沒(méi)有合并使用抗嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染如卡氏肺孢菌肺炎、隱球菌腦膜炎等疾病的藥物時(shí),將出現(xiàn)皮疹等癥狀判定為HAART用藥所致的不良反應(yīng)更可靠。故本研究只將患者用藥后臨床出現(xiàn)的相關(guān)表現(xiàn)如皮疹、頭痛、多夢(mèng)等作為用藥不良反應(yīng)記錄。統(tǒng)計(jì)分析表明,接受齊多夫定、拉米夫定和依非韋倫治療方案的患者的皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率在基線CD4不同的兩組之間并不存在具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。這一結(jié)論和van Leth等[19]的結(jié)論相近。

本資料兩組間開(kāi)始治療的3個(gè)月內(nèi),臨床不良反應(yīng)的表現(xiàn)比較多,而在隨后的9個(gè)月期間,不良反應(yīng)發(fā)生率均少于前3個(gè)月。這與Clifford等[20]的報(bào)道一致。因此,在臨床治療中,不論患者CD4初值在200/μ L以上或以下,均需注意早期不良反應(yīng)的發(fā)生,并適時(shí)做相應(yīng)處理。

致謝 感謝上海市公共衛(wèi)生臨床中心門診部潘承恩老師在病例資料收集中給予的幫助。

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