曲 丹，李 鈺，李 彤，李勝岐

（ 1.中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院 呼吸科，遼寧 沈陽 110004；2.沈陽市胸科醫(yī)院 內(nèi)科，遼寧 沈陽 110044）

侵襲性肺曲霉病 （invasive pulmonary as-pergillosis,IPA）主要發(fā)生在免疫抑制的患者，而免疫功能正常人群發(fā)生曲霉感染較少見，現(xiàn)將我院收治的無免疫功能缺陷的侵襲性肺曲霉病3例報道如下。

1 臨床資料

病例1:男，46歲，司機。因咳嗽咯痰伴呼吸困難1周，發(fā)熱5 d入院。痰為灰黃色，粘稠不易咯出，伴呼吸困難，不能平臥，體溫最高38.4℃，于外院應(yīng)用克林霉素及阿奇霉素治療5 d無好轉(zhuǎn)。既往健康，吸煙60包/年。查體：體溫37.2℃，脈搏96次/min，呼吸26次/min，血壓170/90 mmHg，端坐位，口唇略發(fā)紺，雙肺可聞及水泡音，散在干鳴音，心律齊。外院胸片示雙肺紋理增強，左肺炎。血常規(guī)示W(wǎng)BC 13.7×109/L，中性粒細胞0.87，血紅蛋白165 g/L，血小板138×109/L,血氣分析示：pH7.42,PaO278.2 mmHg,PaCO223.6 mmHg。入院診斷：社區(qū)獲得性肺炎。予哌拉西林/他唑巴坦抗感染4 d,癥狀無緩解，三次痰培養(yǎng)回報均為煙曲霉菌生長，血真菌培養(yǎng)陰性。肺CT示雙肺內(nèi)散在結(jié)節(jié)影、斑片影及實變影，少許磨玻璃樣影（圖1），可見樹芽征（圖2），縱隔內(nèi)多組淋巴結(jié)腫大?？崭辜安秃? h血糖分別為 11.5 mmol/L及17.5 mmol/L,糖化血紅蛋白為7.8%。診斷：①侵襲性肺曲霉病；②2型糖尿病。予卡泊芬凈靜點，第一天為70 mg,以后為50 mg/d，6 d后患者癥狀無改善，且出現(xiàn)少量咯血，復查肺CT提示肺內(nèi)感染性病變較前增多，可見多發(fā)空洞。停用卡泊奮靜。予兩性霉素B脂質(zhì)體靜點，由10 mg/d開始，逐日增量至50 mg/d，應(yīng)用的第二日呼吸困難即明顯減輕，體溫下降。應(yīng)用至第17天時，患者僅低熱，呼吸困難完全緩解，痰量少，雙肺水泡音基本吸收，血常規(guī)正常，肝腎功能正常，但惡心明顯，不能進食，周身肌肉酸痛，考慮與兩性霉素B脂質(zhì)體副作用有關(guān)，故將其停用。予伊曲康唑0.2，每天二次，口服，丙種球蛋白靜脈滴注，丙球靜點3 d，10 d后肺CT：右肺上葉前段及后段病變較前略好轉(zhuǎn)。予出院，繼予伊曲康唑口服，19 d后門診復查肺CT示肺雙肺病變較前好轉(zhuǎn)。

圖1 CT示雙肺內(nèi)散在結(jié)節(jié)影、斑片影及實變影，少許磨玻璃影

圖2 CT局部可見樹芽征

病例2：患者，男，63歲，退休，因反復咳嗽咯痰喘息20年加重20 d入院。痰為灰黃色，發(fā)黑，粘稠，呼吸困難明顯，不能平臥，體溫最高38.4℃，于外院曾應(yīng)用四代頭孢、亞胺培南及阿奇霉素等藥治療，未見好轉(zhuǎn)。無吸煙史。查體：體溫36℃，脈搏148次/min，呼吸30次/min，血壓126/88 mmHg,端坐位，口唇略發(fā)紺，頸靜脈無充盈，肺肝界第7肋間，雙肺散在水泡音及干鳴音，心律齊。肺CT示：雙肺多發(fā)滲出性病變，肺氣腫，縱隔內(nèi)多組淋巴結(jié)腫大。血常規(guī)示W(wǎng)BC 35.5×109/L，中性粒細胞0.91，血紅蛋白165 g/L，血小板 138×109/L，血氣分析示：pH 7.46,PaO269.1 mmHg，PaCO242.5 mmHg。初步診斷：①慢性支氣管炎；②阻塞性肺氣腫。③肺炎。予哌拉西林/他唑巴坦及莫西沙星靜點抗感染3 d癥狀無緩解。3次痰培養(yǎng)均為煙曲霉菌生長。血真菌培養(yǎng)陰性。予卡泊芬凈靜脈滴注6 d，并予丙種球蛋白增加免疫支持。患者癥狀無改善，并且出現(xiàn)了Ⅱ型呼吸衰竭，PaO2為 51.8 mmHg,PaCO2為 54.4 mmHg。復查肺CT示雙肺多發(fā)斑片影，其內(nèi)可見多發(fā)不規(guī)則空洞，洞壁欠光滑，其內(nèi)可見絲絮狀物（圖3）。診斷：侵襲性肺曲霉病。予兩性霉素B脂質(zhì)體，由5 mg/d逐漸增量，4 d后增至20 mg/d，患者體溫下降，咳嗽咯痰及呼吸困難均減輕，監(jiān)測肝腎功能、心電圖及血鉀均正常，白細胞降至21.2×109/L，擬繼續(xù)增量，患者家屬因害怕出現(xiàn)腎毒性，拒絕增量，要求僅用20 mg/d維持治療，之后患者一直低熱，偶有痰中帶血，PaCO2逐漸升至73 mmHg，出現(xiàn)嗜睡及譫妄，診斷為肺性腦病。應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體至19 d時，患者呼吸困難加重，復查肺CT示雙肺多發(fā)滲出性改變伴空洞形成，右腋-氣胸（圖4），患者家屬拒絕胸腔閉式引流，患者于2 d后臨床死亡。

圖3 CT示雙肺多發(fā)斑片影，其內(nèi)可見多發(fā)不規(guī)則空洞，洞壁欠光滑，其內(nèi)可見絲絮狀物

圖4 CT示雙肺多發(fā)滲出性改變伴空洞形成，右腋-氣胸

病例3：患者，男，57歲，農(nóng)民，因咳嗽咯痰伴呼吸困難15 d，發(fā)熱10 d入院。咯大量灰黃色粘痰，呼吸困難明顯，不能平臥，體溫最高38℃，于外院曾應(yīng)用青霉素、頭孢類藥物及阿奇霉素等藥病情無好轉(zhuǎn)。既往健康，吸煙30包/年。查體：體溫36.5℃，脈搏90次 /min，呼吸 22次 /min，血壓 120/70 mmHg,雙肺可聞及廣泛水泡音，少量干鳴音，心臟聽診正常，雙下肢無浮腫。初步診斷：社區(qū)獲得性肺炎。予美羅培南抗感染4 d無效。三次痰培養(yǎng)均為煙曲霉菌生長，血真菌培養(yǎng)陰性。肺CT：雙肺野內(nèi)彌漫分布斑片狀密度增高影，邊界模糊，部分病變見空洞形成，內(nèi)有絲絮狀物，以雙肺上葉為著（圖5），縱隔內(nèi)見多發(fā)稍腫大淋巴結(jié)影。診斷：侵襲性肺曲霉病。予兩性霉素B脂質(zhì)體，由10 mg/d逐漸增量至30 mg/d，患者體溫略下降，但咳嗽咯痰及呼吸困難均無改善，出現(xiàn)少量咯血，于應(yīng)用第5天肌酐升至142μmol/L，超聲示：雙腎彌漫性損傷改變，診斷為急性腎功能不全。兩性霉素B脂質(zhì)體暫未增量，用至10 d癥狀無改善，建議改用伏立康唑，患者家屬拒絕，簽字退院后很快死亡。

圖5 雙肺野內(nèi)多發(fā)斑片影及磨玻璃樣影，可見空洞形成，空洞內(nèi)壁不光滑

此3例患者淋巴細胞亞群均正常。肺炎支原體、肺炎衣原體及軍團菌抗體陰性。HIV及RPR陰性。痰結(jié)核菌培養(yǎng)及涂片陰性。心鈉素陰性，均除外由心功能不全所導致的呼吸困難。

2 討論

2.1 IPA的一般情況

IPA常由于大量吸入曲霉孢子而引起，常見的病原菌為煙曲霉、土曲霉、黃曲霉、構(gòu)巢曲霉和雪白曲霉，其中，以煙曲霉最為常見[1]。IPA主要發(fā)生在免疫抑制的患者，是這類患者死亡的主要原因之一[2]。高危因素包括粒細胞減少、造血干細胞移植及實體器官移植術(shù)后、長期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、細胞毒療法、艾滋病及慢性肉芽腫性疾病。其中，粒細胞減少，尤其是中性粒細胞數(shù)＜500個/mm3是最重要的高危因素。在化療后中性粒細胞減少的急性白血病患者，IPA占所有感染的7.5%[3]。而免疫功能正常人群發(fā)生曲霉感染較少見。文獻報道，免疫功能正常者發(fā)生IPA可能與糖皮質(zhì)激素的使用、反復住院、廣譜抗生素的應(yīng)用以及伴隨的一些其它疾病如嚴重的慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、酒精中毒、慢性肝病及營養(yǎng)不良有關(guān)[3，4]。

本組3例患者免疫功能均正常，其中例1及例2分別有基礎(chǔ)疾病糖尿病及慢性支氣管炎，而例3體健，無任何基礎(chǔ)疾病。文獻報道，無基礎(chǔ)肺疾病的患者中發(fā)生曲霉感染者約占18%[5]。例2曾應(yīng)用廣譜抗生素。追問病史，例1患者為地鐵修建處司機，潮濕的工作環(huán)境可能存在大量的曲霉孢子，過量吸入導致致病。

2.2 IPA的臨床特征

IPA患者通常表現(xiàn)為對抗生素無反應(yīng)的發(fā)熱、咳嗽、痰多及呼吸困難，也可有胸痛及咯血，咯血通常很輕，也可以大量咯血。曲霉菌感染也可以通過血流播散到其它器官，最常見是腦，也可到皮膚、腎臟、胸膜、食道及肝臟，但較少見。

本組的3例患者抗生素治療均無效。臨床表現(xiàn)以咳嗽咯痰及呼吸困難為主。痰的特點為灰黃色，粘稠，不易咯出。3例患者呼吸困難進行性加重，不能平臥，雙肺可聞及干鳴，提示不易緩解的氣道痙攣可能為IPA的臨床特點之一[6]。3例患者在病程中都曾出現(xiàn)少量咯血，對癥處理后很快緩解，未有大咯血發(fā)生。1例患者病程后期出現(xiàn)液-氣胸。

2.3 CT影像特點

WON等人的研究表明，80%（4/5）的IPA患者CT影像呈現(xiàn)片狀實變影及磨玻璃影，40%（2/5）的患者的CT影像上至少可以看到一個暈輪征[7]。暈輪征是指結(jié)節(jié)影周圍的磨玻璃樣影，其病理基礎(chǔ)是曲霉破壞了肺部小血管導致的肺實質(zhì)出血性梗死。暈輪征是IPA早期重要的CT征象[3,7]，免疫功能缺陷患者CT見暈輪征時強烈提示IPA。然而，此征并非特異，毛霉菌病、機化性肺炎及肺出血也可出現(xiàn)，需結(jié)合臨床癥狀及實驗室檢查綜合判斷。IPA的晚期征象主要為新月征或空洞形成[8]。

本組3例患者CT表現(xiàn)呈多樣性，雙肺均有多發(fā)結(jié)節(jié)影、斑片影及實變影，3例均可見多發(fā)空洞，空洞特點為內(nèi)壁不光滑，內(nèi)有絲絮狀物。3例均有磨玻璃影及縱隔淋巴結(jié)腫大，1例有樹芽征，均未有暈輪征及胸腔積液。

2.4 IPA的診斷

IPA的診斷由宿主因素、臨床特征、微生物學檢查和組織病理學4部分組成，國內(nèi)外有關(guān)指南將IPA的診斷分為確診、臨床診斷和擬診3個級別[4,9]。“確診”要求在正常無菌的組織內(nèi)檢出曲霉菌，這需要行肺活檢或支氣管肺泡灌洗，IPA患者病情重，呼吸困難明顯，很難耐受這樣的侵入性操作，臨床實施困難。痰曲霉菌培養(yǎng)陽性率較低（8%-34%），即使陽性也不能區(qū)分定植和感染,但2次以上痰培養(yǎng)陽性,同時結(jié)合宿主因素及臨床特征可確定IPA的診斷[9]。本組3例患者痰煙曲霉菌培養(yǎng)均3次陽性，筆者認為，反復進行痰培養(yǎng)并結(jié)合臨床表現(xiàn)及CT檢查，對確定診斷有較高實用價值。

2.5 IPA的治療

抗曲霉菌藥物主要包括大環(huán)多烯類、三唑類及棘白菌素類，代表藥物分別為兩性霉素B、伏立康唑及卡泊芬凈。多年來，兩性霉素B一直是治療IPA的一線藥物，因其有嚴重的腎臟毒性，近年來已逐漸被兩性霉素B含脂制劑所替代，包括兩性霉素B脂質(zhì)復合體、兩性霉素B膽固醇復合體和兩性霉素B脂質(zhì)體。同兩性霉素B相比較，兩性霉素B脂質(zhì)體的腎臟毒性明顯減低，但在接受其治療的患者中，仍有5.5%-18.7%會發(fā)生腎功能損害[10]。文獻報道，棘白菌素類藥物是IPA患者初始治療無效時有效的治療藥物。一個對IPA進行補救性治療的對照分析表明，同單用伏立康唑相比，聯(lián)用伏立康唑和卡泊奮靜有生存優(yōu)勢[11]。對于抗真菌治療無效的IPA患者，聯(lián)合治療可能是一個策略，可選擇一個棘白菌素類藥物聯(lián)用一個二性霉素B含脂制劑或三唑類藥物。聯(lián)合治療仍有待于臨床進一步觀察和探討，還不能推薦作為IPA患者的初始常規(guī)治療。

本組的例1及例2應(yīng)用了卡泊芬凈進行初始治療，均無效，改用兩性霉素B脂質(zhì)體，從低劑量開始逐漸增量，兩個患者癥狀很快緩解。例1應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體17 d，時間最長，后出現(xiàn)明顯惡心，不能進食，周身肌肉酸痛，考慮為兩性霉素B脂質(zhì)體副作用，將其停用，改為伊曲康唑口服，病情好轉(zhuǎn)出院。例2因家屬拒絕增量，患者兩性霉素B脂質(zhì)體用量增至20 mg/d后一直維持此水平，后患者出現(xiàn)液氣胸，家屬不同意治療，患者最終臨床死亡。例3應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體5 d，僅體溫略有下降，卻出現(xiàn)了急性腎功能不全，兩性霉素B脂質(zhì)體未能繼續(xù)增量，擬改用伏立康唑，患者自動退院，很快死亡。從這3個病例可以看出，兩性霉素B脂質(zhì)體治療IPA是有效的，但必須劑量夠、療程足才能獲得好的預后，但因其毒副作用較多，應(yīng)用劑量受到限制。從本組兩例初始應(yīng)用卡泊芬凈的患者未看到該藥的治療優(yōu)勢，也可能和例數(shù)較少有關(guān)。

IPA少見于免疫功能正常者，而且其癥狀缺乏特異性，早期診斷困難，常誤診。我們認為，對于抗生素治療無效的肺炎患者，要想到IPA的可能，應(yīng)仔細詢問患者的職業(yè)和居住環(huán)境，這可能會給我們提供重要的信息。同時，應(yīng)注意觀察患者痰液的性狀，是否灰黃、粘稠，并反復行痰培養(yǎng)，注意肺部CT影像特點及動態(tài)變化，有助于及時地診斷和治療。

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