唐磊 孫應(yīng)實 沈琳 李健 曹 齊麗萍 崔 張曉鵬*

北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院，北京腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所1、醫(yī)學(xué)影像科；2、消化內(nèi)科

惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室，100142，北京

胃腸道間質(zhì)瘤（Gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃腸道最常見的非上皮源性腫瘤，選擇性酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate, STI571）在多數(shù)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移GIST患者中具有肯定的客觀療效[1]。GIST療效評價曾一度沿用國際實體瘤評效標(biāo)準(zhǔn)——RECIST標(biāo)準(zhǔn)，但隨著臨床研究的深入，發(fā)現(xiàn)其應(yīng)用于GIST評效存在問題[2]。鑒于此，Choi等[3,4]結(jié)合一組臨床病例研究，于2007年制定了新的GIST療效評價標(biāo)準(zhǔn)（以下簡稱Choi標(biāo)準(zhǔn)）。本研究小組前期通過北京腫瘤醫(yī)院（BCH）一組26例晚期GIST患者伊馬替尼治療前后CT復(fù)查情況的比較，進(jìn)一步對Choi標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了驗證[5]。

研究同時發(fā)現(xiàn)Choi文章中存在的一個問題：受病例分布的制約，Choi研究中結(jié)合CT值降低率≥15%標(biāo)準(zhǔn)后評價為緩解的病例僅1例，無法通過統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)證實CT值變化率在其標(biāo)準(zhǔn)體系的地位和價值[3]。本研究擬利用BCH病例，通過統(tǒng)計學(xué)驗證CT值變化率在新的評效標(biāo)準(zhǔn)中的意義；同時利用Choi標(biāo)準(zhǔn)對CT檢查基線處于治療后短期內(nèi)的病例進(jìn)行評價，嘗試擴大Choi標(biāo)準(zhǔn)的臨床適用范圍。

1 材料和方法

回顧分析我院接受甲磺酸伊馬替尼一線治療同時具備CT中短期連續(xù)復(fù)查影像結(jié)果的晚期GIST患者資料。

1.1 CT檢查 檢查前12小時禁食禁水，常規(guī)仰臥位掃描，Siemens plus4螺旋CT及GE 64層MDCT，以3m l/s～4m l/s速度靜脈注射非離子造影劑100m l，單排螺旋CT于門脈期掃描，64排螺旋CT于注藥后20s、40s及60s分別掃描。單排螺旋CT成像參數(shù)：電壓120kv～130kv，電流200m A～280m A，X線束厚5mm，床速5mm/s～10mm/s，螺距1-2，重建圖像間隔4.0mm～4.9mm。64排螺旋CT成像參數(shù)：電壓120kv，電流320mA-420m A，X線束厚40mm，探測器寬度0.625mm，床速36mm/s，螺距0.9，重建圖像層厚5mm。保證同一病例前后兩次檢查均在相同機器上進(jìn)行。

1.2 數(shù)據(jù)分析 全部數(shù)據(jù)測量在華海MEDV IEWER 3.0工作站完成

1.2.1 長徑 于軸位圖像測量腫瘤最長徑線，按照RECIST及Choi標(biāo)準(zhǔn)要求（靶病灶≤5個/臟器，≤10個/例）累加并平均得到病例長徑均值。兩次檢查長徑退縮率=（療前長徑-療后長徑）/ 療前長徑。

1.2.2 CT值 增強靜脈期圖像，于腫瘤最大層面采用不規(guī)則曲線邊緣勾勒法，包括入全部腫瘤部分，同上累加并平均得到病例CT均值。兩次檢查CT值降低率=（療前CT值-療后CT值）/ 療前CT值。

1.2.3 療效分組 按照Choi分組方法，治療后病變有緩解組(good responses, GoodR)定義為CT測量腫瘤長徑縮小≥10%和/或腫瘤密度（HU）減小≥15%，不滿足上述條件者定義為無緩解組（poor responses, PoorR）。按照RECIST評效標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解(CR)定義為腫瘤完全消失，部分緩解(PR)定義為腫瘤最大長徑縮小≥30%，病變進(jìn)展(PD)為腫瘤最大長徑增大≥20%，病變穩(wěn)定(SD)定義為PR和PD之間的情況。

1.2.4 腫瘤進(jìn)展時間（Time to Tumor Progression，TTP） 出現(xiàn)新病灶，出現(xiàn)新的“囊中結(jié)節(jié)”“塊中結(jié)節(jié)”或已有瘤內(nèi)結(jié)節(jié)體積增大，或腫瘤長徑均值增大≥20%而無密度減低，均定義為病變進(jìn)展。TTP定義為從治療開始到疾病進(jìn)展的時間，或至隨訪終末期疾病未進(jìn)展的持續(xù)時間，以月為單位。

1.3 統(tǒng)計分析 采用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件分析，不同評效標(biāo)準(zhǔn)分組病例的分布比較采用x2檢驗，中位腫瘤進(jìn)展時間TTP比較采用Kaplan-Meier法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者資料 2003年4月至2008年1月，我院共26例晚期GIST患者符合入組條件，其中原發(fā)灶位于小腸9例，胃8例，十二指腸4例，腹膜2例，直腸2例，腸系膜1例；26例患者中，肝臟轉(zhuǎn)移病灶38個，腸系膜轉(zhuǎn)移病灶19個，十二指腸及小腸病灶3個，胃病灶3個，直腸病灶2個，共計測量靶病灶65個。其中我院首次CT檢查在服藥后2個月內(nèi)病例16例。RECIST標(biāo)準(zhǔn)評效CR 0例，PR 7例，SD 18例，PD 1例；其中6例評效SD的患者后期繼續(xù)服用伊馬替尼后出現(xiàn)PR。本組患者最長隨訪時間56個月，最短隨訪時間15個月，中位隨訪時間為23.5個月，目前10例患者已得出最終TTP；截止至2008年1月26例患者的中位TTP為17.5個月。

2.2 CT值變化率貢獻(xiàn)性研究 根據(jù)Choi標(biāo)準(zhǔn)，本組14例病變治療后長徑退縮率≥10%；余12例中，5例出現(xiàn)長徑結(jié)合CT值后評價為緩解(長徑退縮率<10%而CT值降低率≥15%)的情況(表1)。僅根據(jù)長徑退縮率≥10%分為GoodR和PoorR組，兩組TTP差異無統(tǒng)計學(xué)意義（圖1）；納入CT值降低率≥15%標(biāo)準(zhǔn)后，兩組TTP出現(xiàn)差異（圖2）。

2.3 基線CT檢查在服藥后短期內(nèi)組評效情況 我院首次CT檢查（基線CT）在服藥后2個月內(nèi)病例16例，RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價均為無緩解病例；Choi標(biāo)準(zhǔn)評價緩解9例，無緩解7例，緩解率56%；兩個標(biāo)準(zhǔn)評效病例分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。應(yīng)用Choi標(biāo)準(zhǔn)評效，TTP在緩解和無緩解組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(圖3，P<0.05)。

3 討論

靶向治療是針對細(xì)胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子等生物靶點進(jìn)行干預(yù)，阻斷腫瘤的增殖，達(dá)到阻止腫瘤的發(fā)生發(fā)展，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的特異性治療方式。伊馬替尼是作用于酪氨酸激酶核苷酸結(jié)合位點的靶向治療藥物，在晚期GIST臨床治療中取得了肯定的客觀療效，被認(rèn)為是靶向治療的典范[3,4,6,7]。PET是目前公認(rèn)可以早期評價GIST伊馬替尼治療療效的影像學(xué)手段[8]，然而價格昂貴和接近20%病灶不能顯示的缺陷，成為制約PET評效應(yīng)用的重要因素[3]。CT價格相對低廉且操作簡便易行，可準(zhǔn)確評價GIST治療過程中體積變化，并能在一定程度上反映出血、壞死、囊變等療效改變，對GIST療效評價有較高的應(yīng)用價值[3,4,9,10]。

表1 腫瘤長徑及CT值變化率對評效的貢獻(xiàn)性（Choi病例與BCH病例比較）Tab le1 The contribution of size and HU change rates to therapeutic evaluation

目前各部位實體瘤的CT評效多參照RECIST標(biāo)準(zhǔn)。但是，GIST在進(jìn)行伊馬替尼靶向治療時，有效病例往往早期體積變化較小，而內(nèi)部組織成分變化大(壞死、囊變、出血)，RECIST標(biāo)準(zhǔn)（長徑縮小≥30%為治療緩解）的適用性因而受到質(zhì)疑[1-4]。對此，Choi等[3]結(jié)合一組臨床病例結(jié)果，于2007年提出了新的GIST療效評價標(biāo)準(zhǔn)。它結(jié)合腫瘤長徑退縮率和強化CT值變化率兩個指標(biāo)，放寬了RECIST對于治療緩解定義的限制，將長徑縮小≥10%或CT值下降≥15%作為治療緩解指標(biāo)，通過40例驗證其與TTP有較好的相關(guān)性；而同組病例采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)評效時分組TTP無差異。

圖1～3 Kap lan-M eier法對不同分組標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展時間TTP差異性的比較。圖1 僅按長徑退縮率≥10%標(biāo)準(zhǔn)分組，緩解組和無緩解組間長期預(yù)后（TTP）無明顯差異。圖2 結(jié)合長徑退縮率≥10%及CT值降低≥15%標(biāo)準(zhǔn)分組，緩解組和無緩解組間長期預(yù)后（TTP）存在統(tǒng)計學(xué)差異。圖3 首次CT檢查（基線檢查）在服藥后2個月內(nèi)的病例，按Choi標(biāo)準(zhǔn)分組，緩解組和無緩解組間長期預(yù)后（TTP）存在統(tǒng)計學(xué)差異。Figure 1～3. TTP variances of different grouping criteria by Kap lan-M eier test. Figure 1. There w as no statistical significance betw een GoodR and PoorR groups according to the criteria of size retraction ≥10%. Figure 2.There w as statistical significance betw een GoodR and PoorR groups according to the combination criteria of size retraction ≥10% and HU reduction ≥15%. Figure 3. Cases with baseline CT exam inations at tw o months post treatment. There w as statistical significance betw een GoodR and PoorR groups.

本研究小組之前通過北京腫瘤醫(yī)院(BCH)一組26例晚期GIST患者伊馬替尼治療前后CT復(fù)查情況的比較，證實了Choi標(biāo)準(zhǔn)在GIST早期療效評價的應(yīng)用價值優(yōu)于RECIST標(biāo)準(zhǔn)[5]。利用Choi標(biāo)準(zhǔn)早期評效得到緩解組病例的比例(73%)明顯高于RECIST標(biāo)準(zhǔn)(27%)，應(yīng)用RECIST標(biāo)準(zhǔn)評效時，GoodR組和PoorR組TTP差異無統(tǒng)計學(xué)意義；而應(yīng)用Choi標(biāo)準(zhǔn)評效時，TTP在GoodR組和PoorR組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與Choi研究結(jié)果近似。目前國內(nèi)尚未見其他研究中心對該標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用情況的報道。

進(jìn)一步分析Choi研究[3]可以發(fā)現(xiàn)，其文章中并未通過統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)驗證CT值在標(biāo)準(zhǔn)體系的地位和價值。Choi研究中，僅根據(jù)長徑縮小≥10%即可判斷94%的治療緩解病例，而結(jié)合CT值降低≥15%標(biāo)準(zhǔn)后評價為緩解的病例僅1例，無法通過統(tǒng)計驗證CT值在Choi標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用價值[3]。故其研究中CT值的意義僅可視為一個假定的推論。本組有5例治療后長徑縮小率不足10%，結(jié)合CT值降低≥15%后評價為GoodR的病例，結(jié)合CT值將GoodR的評價率提高了26%；進(jìn)一步通過分組TTP比較，發(fā)現(xiàn)僅依靠長徑退縮率≥10%分組得到TTP并無差異，而結(jié)合CT值降低率≥15%的標(biāo)準(zhǔn)后，GoodR組TTP長于PoorR組病例。從而以確鑿的統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)驗證了CT值在Choi標(biāo)準(zhǔn)中的價值。

本研究中較為典型證明CT值在GIST評效應(yīng)用價值的病例：38歲女性，治療后3個月復(fù)查，腫瘤體積增大11%，但增強CT值明顯下降達(dá)16%，結(jié)合平掃發(fā)現(xiàn)為腫瘤內(nèi)出血導(dǎo)致（圖4～7）。若以RECIST評效，病變無緩解；而Choi標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合CT值后評為病變緩解。該患者目前已28個月無進(jìn)展，明顯高于本組的中位TTP時間17.5個月。

圖4～7 胃GIST療后腫瘤內(nèi)出血，體積增大11%，強化CT值減小16%，Choi標(biāo)準(zhǔn)評價為緩解。圖4 治療前CT平掃，腫瘤密度均勻；圖5 治療后CT平掃，腫瘤內(nèi)出血呈高密度，腫瘤體積增大；圖6 同圖4治療前，CT增強掃描，腫瘤強化較均勻；圖7. 同圖5治療后，CT增強掃描，腫瘤體積增大，腫瘤強化減低、不均。Figure 4～7. Hemorrhage disp layed in the GIST tum o r w h ich w as post trea tm en t. The size increased 11%, and HU decreased 16%, w hich w as evaluated as GoodR by Choi criteria. Figure 4 It displayed homogeneous density in the tumor nonenhanced CT pre-treatm ent. Figure 5 H igh density w as demonstrated in the tum or on non-enhanced CT caused by hem orrhage, and the tum or size w as increased. Figure 6. The same case as figure 4 show ed hom ogeneous enhancem ent. Figure 7.The same case as figure 5 show ed heterogeneous and decreased enhancement with an en larged tumor size.

本研究同時對短期治療過程中復(fù)查病例Choi標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用情況進(jìn)行了單獨評價，嘗試擴大Choi標(biāo)準(zhǔn)的臨床應(yīng)用范圍。由于為回顧性分析資料，且Choi標(biāo)準(zhǔn)要求測量CT值，本組研究納入了部分我院首次CT檢查（基線CT）在服藥后2個月內(nèi)的病例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)分組TTP差異亦存在統(tǒng)計學(xué)顯著性，說明服藥后短期內(nèi)應(yīng)用Choi標(biāo)準(zhǔn)判效同樣可得到有意義的結(jié)果。在臨床應(yīng)用時，可適當(dāng)放寬對監(jiān)測時間點的限制，納入部分治療中病例，以擴大臨床應(yīng)用范圍，為患者提供便利。

綜上所述，聯(lián)合CT值變化率與長徑退縮率作為指標(biāo)，可在早期有效評價GIST伊馬替尼治療療效并客觀反映中長期預(yù)后，使更多患者受益的同時得到更為客觀的評效結(jié)果。Choi標(biāo)準(zhǔn)對CT檢查基線處于治療后短期內(nèi)的病例同樣有效，可擴大病例納入范圍，具有較強的臨床實用價值。最后需要說明的是，本組研究病例相對較少，而其中尚未出現(xiàn)進(jìn)展的病例數(shù)目較多，研究屬于中期報告，更為確切的結(jié)果還需后續(xù)追訪研究進(jìn)一步證實。

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