熊祥祖，李志保，魏世轅,張林鋒，李文歆

(武漢工程大學化工與制藥學院，綠色化工過程省部共建教育部重點實驗室，湖北 武漢 430074)

0 引 言

中醫(yī)藥治療銀屑病有自己的理念和診斷方法，案例不少，成果不少，但真正有說服力的并完全普遍適用的基礎(chǔ)理論并不完備，所有解釋始終歸結(jié)到遵循的是辯證原則，所以診療不盡一致.而銀屑病中藥擦劑研究則仿效西醫(yī)藥開發(fā)的方法，先確定為了某種特定需要，創(chuàng)制最佳的戰(zhàn)略性策劃和構(gòu)想，再圍繞需要和戰(zhàn)略構(gòu)想原則選擇中藥原料.同時，借用化工開發(fā)知識，探究提取中藥材原料中有效成分的工藝過程和方法，確定適當?shù)墓に嚄l件.根據(jù)終點產(chǎn)物的使用效果的信息反饋進行原料和過程調(diào)整與修正，最終達到使藥物的有效成分與確定的特定需要最恰當?shù)剡m應并發(fā)揮作用.

在此銀屑病中藥擦劑的制備研究中，運用多年治病的體會和經(jīng)驗，分析了治病效果與藥物選擇之間的關(guān)系，積累的很多可信的有參考價值的試驗設(shè)計資料，對總結(jié)藥療規(guī)律，更新用藥觀念，改變中藥材有效成分提取方法起到了決定性的作用.圍繞必需的藥物成分與治療效果之間的關(guān)系研究，得出許多局部經(jīng)驗和理論，對銀屑病擦劑的組成與制備研究設(shè)計起了一定的指導作用.尤其對認識銀屑病現(xiàn)象背后的本質(zhì)有極大的幫助，對治療效果有明顯的預見性、針對性和準確性，使銀屑病擦劑的制備研究由盲目定性試探向有目的地較精確的方向轉(zhuǎn)化，有望由長期以來的經(jīng)驗技藝型向科學型轉(zhuǎn)化.

1 銀屑病擦劑研究設(shè)計的概述

中藥的方劑配伍，實質(zhì)就是一種治療方案的制定和藥物組成設(shè)計.但其中最關(guān)鍵和本質(zhì)的障礙因素是，中醫(yī)診斷理論和方法的局限性與藥物應用的復雜性決定了治療方案和藥物施用的不精確性，其結(jié)果顯示出方劑配伍不可能有堅定的一致性.當然也不排除，方劑中有效成分提取方法不恰當、不科學的可能性，最后綜合反映在藥物難以靈驗，治療效果不佳.

由于銀屑病基礎(chǔ)理論的復雜性，尤其是病因病機不清楚的情況下，各種不夠完整不統(tǒng)一的診斷與治療差異的產(chǎn)生在所難免，不能排除.當然這也不能因此而降低研究、運用和發(fā)展現(xiàn)有理論的興趣.

1971年有人認為抑制血管生成可能是治療癌腫的一種有效策略[1-2].直到2004～2006年間提供的證明說明銀屑病主要是淋巴細胞驅(qū)動的疾病.皮損中顯著的真皮微細血管擴增提示其對血管生成的依賴性.雖然血管生成可能并非銀屑病發(fā)病機制中的原發(fā)事件，但闡明導致血管增殖的生物化學途徑可能有助于發(fā)現(xiàn)有用的治療新靶.因而抗血管生成可能成為開發(fā)治療銀屑病藥物的有效途徑[3].銀屑病存在肌膚甲錯，關(guān)節(jié)不利，皮膚毛細血管扭曲和真皮乳頭毛細血管擴張等血瘀癥狀[4-5].由此認為，血管生成的調(diào)理應視為銀屑病中西藥治療和藥物研究的一個切入點.

2 銀屑病中藥擦劑研究設(shè)計的程序

2.1 程序框圖

同一病例的中醫(yī)及中藥方劑可以涉及眾說紛紜，側(cè)重各異的種種理論，反映出各自認識問題的實踐基礎(chǔ)，觀察角度和思考深度的種種差異.同時這也是中醫(yī)現(xiàn)象和中藥方劑特性各種復雜側(cè)面的客觀映射.

依據(jù)中醫(yī)理論基礎(chǔ)不同，會導致出現(xiàn)診療上很大差異.不同的診斷者會對同一病人提出各自不同的方劑和配伍.為此銀屑病擦劑將積累的方劑配伍與治療過程和結(jié)果、實際體會進行關(guān)聯(lián)，分析，得出了銀屑病擦劑制備的程序框圖(圖1)，以便獲得一個有條理的制備過程，力爭取得較普遍適應和有效的成品擦劑.

圖1 銀屑病擦劑設(shè)計程序框圖

這一研究程序設(shè)計框圖的提出，使銀屑病擦劑制備研究的思路清晰化，操作具體化.并有望逐步條理化，甚至規(guī)范化，因而比找到"純科學"的種種中醫(yī)銀屑病藥物篩選制備更具可操作性.

2.2 病理與靶點

銀屑病的治療與血管生成有關(guān)的研究已在醫(yī)學界開展了多年.從微細血管組化染色的定量圖像分析中證實，銀屑病皮損的淺部微細血管內(nèi)皮比非皮損部增加4倍[1].血管生成的增加可增加增生中皮膚的營養(yǎng)，并對T淋巴細胞的逸出和移行具有重要性[6].由此將改變血管生成作為治療銀屑病的靶點，是銀屑病擦劑有效成分擬定的基本出發(fā)點，也是確定制備過程和技術(shù)條件的要點.

2.3 擬定抑制血管生成的有效成分及來源選擇

從銀屑病是一種血管生成依賴的疾病出發(fā)，將治療銀屑病的藥物定向在改變血管生成環(huán)境和條件方面進行研究，是銀屑病擦劑研制的基本戰(zhàn)略方向.由此選擇西藥中的干擾素、血管抑制素、肝素酶等都具有明顯抗血管生成作用.中藥紅花中的羥基紅花黃色素A、姜黃的有效成分姜黃素、丹參中的丹參素酮、雷公藤紅素和雷公藤甲素，還有蜈蚣，烏梢蛇等動物類中藥材中也具有良好的抑制血管生成的物質(zhì)-血管抑制素.

2.4 藥物主要有效成分的提取方法

藥材原料的選擇決定了成藥的基本組成和對靶點效果的基本趨勢.但如何有區(qū)別地分別有效地從藥材中提取出有效成分，在銀屑病擦劑的研制中也致關(guān)重要.將制備銀屑病擦劑的很多中藥材混合后用同一種普通方法提取有效成分時，不僅不易取得有效成分，甚至會破壞或改變其有效性而適得其反.中藥材有效成分的傳統(tǒng)提取方法一般都是熱煮浸取法，但銀屑病擦劑所選的中藥材中的主要有效成分用熱煮浸取的藥種并不多，因此在制備過程中針對不同的物質(zhì)，分別采用有機溶劑萃取、熱浸煮、酸浸漬、超聲波破乳等不同的方法，這些方法既能保證有效成分有選擇地專一提取，也可使副產(chǎn)物或有害成分盡可能少或不被取出，甚至分離；而不適應的方法有可能不能取出有效成分，或破壞或降低其有效性，甚至是提取出有害成份.然而有區(qū)別的對待并取出不同中藥材原料中藥物的有效成分，是銀屑病擦劑制備過程的突出特點，也是該藥劑工藝技術(shù)的關(guān)鍵所在.

提取過程所用設(shè)備(也可稱反應器)的設(shè)計是考察設(shè)備與工藝配合好壞的關(guān)鍵，因為加熱、加壓設(shè)備的設(shè)置與制造、防腐等對提取有效成分的有效性、選擇性和可操作性等也很重要.

3 成品擦劑的使用效果評價

銀屑病擦劑的藥物組成設(shè)計與有效成分的提取方法，其根本目標是良好的使用效果.因此應對治療銀屑病擦劑中的有效成分，確切的說是中藥材的選擇和有效成分的提取方法進行評價與篩選.評價和篩選的依據(jù)是成品藥劑治療效果的對照與比較，評價和篩選的結(jié)果是希望使各種更新方案對靶點更加有效和優(yōu)化.用何種方法、哪些性能指標來衡量一個藥劑治療效果的優(yōu)劣，目前難于統(tǒng)一定義和實施方法標準化.

3.1 治療效果的評價標準

至今對銀屑病治療效果的評價方法，依治療方法不同，治療效果沒有統(tǒng)一實行的檢驗標準.有人做過統(tǒng)計后報道，療效評價標準有40余種，國家中醫(yī)藥管理局1994年6月發(fā)布的《中醫(yī)病癥診斷療效標準》應用出現(xiàn)的頻率居首位[7]，其治愈標準為：皮損完全消退或消退95%以上；好轉(zhuǎn)標準：皮損消退50%以上；未愈標準：皮損消退不足50%.本擦劑使用效果評價也采用此標準.

3.2 療效評價方法與結(jié)果

3.2.1 銀屑病擦劑療效評價方法 銀屑病擦劑療效評價標準依據(jù)《中醫(yī)藥病癥診斷療效標準》中的三個等級標準進行，其方法采用PASI法評分.

對已確診的銀屑病并經(jīng)其他方法治療多年的患者作用藥觀察，檢驗和結(jié)論.根據(jù)患者皮損面積，皮損(紅斑、丘疹、浸潤、鱗屑、膿瘡)嚴重程度，治療前后做PASI評分比較，計算有效率.

3.2.2 銀屑病擦劑治療效果 銀屑病擦劑實際試用11例，病程最長的26 a，最短的4 a多.11例患者的用藥方法程序相同，觀察結(jié)果是3～7 d后不瘙癢.5～10 d后皮損減少.10～20 d皮損明顯減少、消退，紅斑變淺并長出帶細紋狀的新皮膚.30～70 d后有7例看不出地圖樣印跡.具體療效如表1所示，治療效果如圖2所示.

表1 擦劑治療銀屑病療效

1例患者因病程較長且重疊斑塊處呈片狀的銀屑很厚，瘙癢利害，用擦劑需潤濕厚皮，約3～5 min即可止癢，約15 d左右厚皮明顯脫落變薄，30 d左右患處出現(xiàn)帶細紋狀新皮膚.未觀察到用藥不良反應，3例用藥后皮膚表面出現(xiàn)泛紅、發(fā)熱現(xiàn)象，約5～20 min后全部消失.

圖2 治療前后效果對比圖

4 結(jié) 論

總之，銀屑病擦劑治療效果明顯，總有效率100%，治愈率為81.8%，這與病程長短，病情嚴重程度，用藥時間長短均有關(guān)系.

參考文獻：

[1]林熙然.抑制血管生成與銀屑病的中西醫(yī)結(jié)合治療研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學雜志,2006,4(5): 187.

[2]黎莉，戴立珍，楊靖，等.中藥提取物中黃嘌呤氧化酶抑制劑的篩選[J].武漢工程大學學報,2010,32(3):44-46.

[3]Creamer D, Sullivan D, Bicknell R, et al. Angiogenesis in psoriasis [J]. Angiogenesis,2002, 5:231-236.

[4]秦萬章.皮膚病研究[M].上海：上海科技出版社,1990:326.

[5]楊靖,黎莉，戴立珍，等.白玉蘭種子揮發(fā)油成分的GC-MS分析[J]. 武漢工程大學學報,2010,32(3):47-48.

[6]Kruemer G, Ellis S C N. psoriasis-recent advances in understanding its pathogenesis and treatment [J].J Am Acad Dermatol,2005,53:94-100.

[7]張麗麗,周飛紅.中醫(yī)藥辯證治療銀屑病臨床研究現(xiàn)狀[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學雜志,2009,8(2):128-131.