周 巍, 黃 翔，巨修練

(武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院,湖北省新型反應(yīng)器與綠色化學(xué)工藝重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 湖北 武漢 430074)

我國是農(nóng)業(yè)大國，農(nóng)業(yè)是國民經(jīng)濟(jì)的基礎(chǔ)，而農(nóng)藥則是農(nóng)業(yè)穩(wěn)定、豐產(chǎn)的有力保障之一.國內(nèi)生產(chǎn)及使用的殺蟲劑大多為仿制國外早期的品種，普遍具有毒性高、選擇性差，殘留時(shí)間長、對(duì)環(huán)境影響大等突出問題.綠色化學(xué)農(nóng)藥是目前植物保護(hù)的重要手段，隨著新型、高效、廣譜殺蟲劑吡蟲啉、銳勁特、溴蟲腈等新型農(nóng)藥的成功開發(fā)以及分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，作用專一的新型靶點(diǎn)不斷地被發(fā)現(xiàn)，為新型農(nóng)藥的設(shè)計(jì)和研究奠定了基礎(chǔ)，其中γ-氨基丁酸(GABA)受體已日益引起農(nóng)藥學(xué)家和昆蟲毒理學(xué)家的重視[1-2].

研究表明，雙環(huán)硫化磷酸酯類化合物能與GABA受體結(jié)合[2-3]，具有較好的殺蟲活性，但相關(guān)研究僅僅局限在3，4位的取代[4-6]，3，4，5位有三個(gè)取代基的雙環(huán)磷酸酯未見文獻(xiàn)報(bào)道.本課題組研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)4位為叔丁基取代時(shí)，殺蟲活性最好[4,7].所以進(jìn)而設(shè)計(jì)了4位為叔丁基取代,3，4，5位均有取代的雙環(huán)硫化磷酸酯并對(duì)其合成方法進(jìn)行了討論，對(duì)雙環(huán)硫化磷酸酯的進(jìn)一步研究提供了思路.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

核磁分析用Bruker ARX-300 核磁共振儀測定(TMS 為內(nèi)標(biāo))；質(zhì)譜分析用Bruker Esqure2000和Shimadzu GCMS-QP5050A 質(zhì)譜儀測定；薄層分析用薄層硅膠板檢測(GF254，青島海洋化工廠)；柱層析所用硅膠為H60(青島海洋化工廠)；熔點(diǎn)測定用YR-1型藥物熔點(diǎn)測定儀(天津市分析儀器廠).實(shí)驗(yàn)所用試劑均為國產(chǎn)分析純或化學(xué)純?cè)噭?，部分溶劑在使用前進(jìn)行了無水處理.測定熔點(diǎn)與沸點(diǎn)的溫度計(jì).

圖1 目標(biāo)化合物的合成路線

注：試劑與條件為(a)t-BuOH,conc H2SO4,CH2Cl2,23 ℃,16 h;(b)Paraformaldehyde，K2CO3, DMSO;(c)NaBH4，t-BuOH -MeOH;(d)PSCl3,Py,CH3CN.

1.2 化合物的合成

1.2.1 3-叔丁基-2，4-戊二酮[8](2) 將2，4-戊二酮(40 g，0.4 mol)加入到盛有二氯甲烷(80 mL)的三口燒瓶中，冰鹽浴條件下，緩慢滴加濃硫酸(42.6 mL，0.8 mol)并攪拌，控制滴加過程，使反應(yīng)體系的溫度保持在10 ℃以下，濃硫酸滴加完畢后，開始滴加叔丁醇(47.4 g，0.64 mol),滴加完畢，室溫反應(yīng)16 h，將水(200 mL)緩慢加入反應(yīng)液中，用石油醚(200 mL×5)萃取水相，合并有機(jī)相并用硫酸鎂溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥后，過濾，濾液濃縮得粗產(chǎn)品，經(jīng)減壓蒸餾后，收集56～58 ℃ /667 Pa的餾分，得到的3-叔丁基-2，4-戊二酮(22.5 g，36%)為淺黃色油狀液體.MS(ESI) m/z 179(M+Na);335(2M+Na).1H NMR(CD3Cl，300MHz) δ 1.04(9H,s)，2.18(6H,s), 3.62(1H,s).

1.2.2 3-叔丁基-3-羥甲基-2，4-戊二酮[9](3) 將3-叔丁基-2，4-戊二酮(1)(12.48 g，80 mmol)，多聚甲醛(15 g)，碳酸鉀(0.69 g,5 mmol)和二甲基亞砜(120 mL)依次加入到250 mL的三口燒瓶中，油浴升溫至80 ℃，反應(yīng)12 h．冷至室溫后，用300 mL水稀釋反應(yīng)體系，用氯仿(80 mL×6)萃取水相，合并有機(jī)相用水(100 mL×3)反洗，有機(jī)相再用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，粗品經(jīng)柱層析 [V(石油醚)∶V(乙酸乙酯) =6∶1]得到的3-叔丁基-3-羥甲基-2，4-戊二酮為無色透明液體(5.71 g，38.4%).MS(ESI) m/z 187(M+1)；209(M+Na)；395(2M+Na).

1.2.3 3-叔丁基-3-羥甲基-2，4-戊二醇[10-11](4) 向盛有120 mL叔丁醇的三口燒瓶中依次加入3-叔丁基-3-羥甲基-2，4-戊二酮(5 g，26.9 mmol)，硼氫化鈉(2.55 g，67.2 mol)，油浴升溫回流反應(yīng)，在回流狀態(tài)下緩慢滴加甲醇(10 mL)，滴加時(shí)間控制在1 h左右，之后繼續(xù)回流反應(yīng)1 h，撤去油浴，自然冷卻室溫，加入水(120 mL)淬滅反應(yīng)，減壓蒸除大部分的叔丁醇和甲醇，水相用氯仿(40 mL×8)萃取，合并之后的有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品，經(jīng)柱層析[V(二氯甲烷)∶V(甲醇) =20∶1]得白色固體(3.35 g，65.6%).MS(ESI) m/z 213(M+Na)；403 (2M+Na).1H NMR (CD3OD，300MHz) δ 0.99 (3H,s), 1.02(3H,s), 1.07 (9H,s), 3.62～3.78(3H,m)，4.23(2H，s)，4.43～4.52(1H,dd), 5.17～5.23(1H,dd).

1.2.4 1-硫代-1-磷雜-3，5-二甲基-4-叔丁基-2，6，7-三氧雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷[4,10](5) 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向50 mL三口燒瓶中依次加入3-叔丁基-3-羥甲基-2，4-戊二醇(1.2 g，6.32 mmol)，干燥的乙腈(50 mL)和吡啶(1.5 g，18.96 mmol)，冰浴下，緩慢滴加用乙腈(5 mL)稀釋的三氯硫磷(1.07 g，6.32 mmol)溶液，控制滴加過程中反應(yīng)體系的溫度不超過5 ℃，滴加結(jié)束后，撤去冰浴，室溫下攪拌反應(yīng)1 h.濃縮除溶劑，加入水(30 mL)，用二氯甲烷(30 mL×2)萃取水相，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)=6∶1]得白色固體(295 mg，18.7%).MS(ESI) m/z 251(M+1)；1H NMR (CD3Cl，300MHz) δ 0.99～1.02(6H,dd), 1.07(9H,m)，4.24～4.31(2H，m)，4.55～4.62(1H,m), 4.64～4.71(1H,m).

2 結(jié)果與討論

2.1 乙酰丙酮的烷基化反應(yīng)

乙酰丙酮和丙二酸二乙酯均屬于β-二羰基化合物，但是乙酰丙酮的烯醇式更趨于穩(wěn)定，烯醇式的含量為76.5%[12]，特別是在質(zhì)子溶劑中烯醇式的含量更大，正是由于乙酰丙酮和丙二酸二乙酯在性質(zhì)上存在著較大的差異，所以我們?cè)诘谝徊酵榛瘯r(shí)不能采用傳統(tǒng)的方法(通過醇鈉或氫化鈉等強(qiáng)堿來使其成為負(fù)碳離子)，因?yàn)樵趶?qiáng)堿的作用下烷基化的產(chǎn)物均為O烴化的形式，而得不到α-C烴化的產(chǎn)物.我們采用的方法是通過與醇在濃硫酸下進(jìn)行脫水反應(yīng)，取得了較好的效果.

2.2 中間體三羥基化合物與PSCl3的環(huán)合反應(yīng)

此步環(huán)合反應(yīng)的本質(zhì)是酯化反應(yīng)，三個(gè)羥基同時(shí)參與關(guān)環(huán)，屬于多官能團(tuán)反應(yīng)，故此步反應(yīng)產(chǎn)率較低，考慮到還會(huì)發(fā)生分子間的反應(yīng)，所以反應(yīng)時(shí)應(yīng)適當(dāng)控制反應(yīng)液的濃度，從而減少分子間反應(yīng)的發(fā)生幾率.另外，反應(yīng)時(shí)間的控制也較為重要，通過多次研究，發(fā)現(xiàn)隨著反應(yīng)時(shí)間的延長，產(chǎn)率會(huì)逐漸降低，控制反應(yīng)時(shí)間在0.5～1 h之間，反應(yīng)效果相對(duì)較好.

此化合物的活性測試將在后續(xù)工作中進(jìn)行,有望在生物活性上有所突破，從而為高效、安全殺蟲劑的開發(fā)提供候選物.

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