段 蓉， 劉 洋， 黃齊茂， 奚江波， 季 珉， 柏正武*

(1.武漢工程大學(xué)湖北省新型反應(yīng)器與綠色化學(xué)工藝重點實驗室，綠色化工過程省部共建實驗室，湖北 武漢 430074；2.安徽省中諾醫(yī)療器械科技有限公司，安徽 合肥 230022)

0 引 言

碘比醇(Iobitridol)是法國Guerbet公司于上世紀(jì)90年代研制出的一種非離子型含碘造影劑[1]，其商品名為三代顯(Xenetix)，具有水溶性大、粘度小、滲透壓低等優(yōu)點[2]，主要用于尿路及血管造影[3-5].目前我國臨床上使用的碘比醇是從法國進(jìn)口的，國內(nèi)還沒有建立起該產(chǎn)品完整的合成工藝.碘比醇的分子量較大，全合成步驟較多，反應(yīng)復(fù)雜(圖1).由于對其工藝技術(shù)保密的原因，只有專利文獻(xiàn)大概地描述了合成碘比醇的最后三步反應(yīng)[6]，但合成中各步反應(yīng)的適宜條件則不夠明確.本實驗在參考相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，建立了一條完整的碘比醇合成路線，為進(jìn)一步優(yōu)化其生產(chǎn)工藝打下基礎(chǔ).

圖1 碘比醇合成路線

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

RY-1熔測定儀(天津市分析儀器廠)；ZF紫外分析儀(鞏義市英峪予華儀器廠)；Nicolet 5DX FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片，美國尼高力公司)；VarioEL III CHNOS型元素分析儀(德國)；Mercury VX-300核磁共振儀(美國Varian 公司).

5-氨基-2,4,6-三碘異酞酸購自泰興盛銘精細(xì)化工有限公司；3-甲氨基-1,2-丙二醇購自ACROS；2-異丙基-5-羧基-1,3-二氧六環(huán)購自Hangzhou Chempro Tech Product List，其余試劑均為分析純.

1.2 5-氨基-2,4,6-三碘異酞酰氯的合成

1.3 2-異丙基-1,3-二氧六環(huán)-5-甲酰氯的合成

1.4 5-[2-異丙基-1,3-二氧六環(huán)-5-甲酰胺]-2,4,6-三碘間苯二酰氯的合成

1.5 5-[2-異丙基-1,3-二氧六環(huán)-5-甲酰胺]-N,N′-二甲基-N,N′-二-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘間苯二酰胺的合成

1.6 5-[3-羥基-2-羥甲基-丙酰胺]-N,N-二甲基-N,N′-二-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘間苯二酰胺(碘比醇)的合成

2 結(jié)果與討論

2.1 碘比醇自制品與標(biāo)準(zhǔn)品的核磁共振譜對比

圖2為碘比醇的1H NMR譜圖.通過比較發(fā)現(xiàn)自制品與標(biāo)準(zhǔn)品的峰型和化學(xué)位移基本一致.化學(xué)位移在2.90左右的吸收峰為與氮相連的亞甲基質(zhì)子峰和與羰基相連的次甲基質(zhì)子峰，化學(xué)位移在3.07和3.53左右的吸收峰為與羥基相連的亞甲基質(zhì)子峰，化學(xué)位移在3.32左右的吸收峰為與氮相連的亞甲基質(zhì)子峰，化學(xué)位移在3.62左右的吸收峰為與次甲基相連的兩個亞甲基質(zhì)子峰，化學(xué)位移在3.75～4.70的吸收峰為與羥基相連的次甲基質(zhì)子峰和羥基質(zhì)子峰.

圖2 所合成的碘比醇(a)與其標(biāo)準(zhǔn)品(b)的1H NMR譜圖

在自制的碘比醇核磁圖譜中，在3.21處比標(biāo)準(zhǔn)品多出一個小的吸收峰，這可能是由于在純化的過程中使用了甲醇，甲醇中甲基上的氫的吸收峰.

2.2 碘比醇及其中間體的合成

在合成5-[2-異丙基-1,3-二氧六環(huán)-5-甲酰胺]-2,4,6-三碘間苯二酰氯時，粗產(chǎn)品可用水處理，因為2-異丙基-1,3-二氧六環(huán)-5-甲酰氯能夠水解而除去，而產(chǎn)物中的酰氯不會水解，可以使產(chǎn)品得到純化.

在5-[2-異丙基-1,3-二氧六環(huán)-5-甲酰胺]-N,N′-二甲基-N,N′-二-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘間苯二酰胺的合成中，反應(yīng)物和產(chǎn)物均溶于水，且性質(zhì)相近，不能用普通的方法(如沉淀或結(jié)晶)來分離純化，所以，將產(chǎn)品溶于水后，先用離子交換樹脂除去其中的鹽，再用硅膠柱純化.經(jīng)過兩次柱層析純化后，產(chǎn)率較低，所以產(chǎn)品的純化方法還需進(jìn)一步研究.

3 結(jié) 語

報道了碘比醇的合成方法，對碘比醇及其中間產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，將自制品與標(biāo)準(zhǔn)品的1H NMR譜圖進(jìn)行了對照，確認(rèn)自制產(chǎn)品與標(biāo)準(zhǔn)品的結(jié)構(gòu)一致.為適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)，降低生產(chǎn)成本.

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