陳慧華 楊蘭平

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療是臨床腫瘤醫(yī)師面臨的難題，我院自2006年6月采用多西他賽聯(lián)合卡培他濱用于治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌36例，取得較好的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

全組36例，均為女性，年齡36～62歲，中位年齡47歲，行乳腺癌根治術(shù)者6例，改良根治術(shù)29例，保乳術(shù)1例。原發(fā)腫瘤均經(jīng)病理檢查證實(shí)為乳腺癌，其中浸潤性導(dǎo)管癌30例，浸潤性小葉癌4例，單純癌2例；ER陽性14例，ER陰性18例，ER不詳4例；轉(zhuǎn)移病灶經(jīng)病灶活檢、CT、MR、ECT等證實(shí)，絕經(jīng)前、后患者分別有21例和15例。25例接受2～6個周期輔助化療，12例接受放療，17例接受內(nèi)分泌治療。骨轉(zhuǎn)移6例，肺轉(zhuǎn)移10例，胸壁轉(zhuǎn)移5例，胸膜轉(zhuǎn)移2例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例，肝轉(zhuǎn)移2例，肺轉(zhuǎn)移合并骨轉(zhuǎn)移4例，肺轉(zhuǎn)移合并肝轉(zhuǎn)移3例，肺轉(zhuǎn)移合并腦轉(zhuǎn)移2例。所有患者均有可測量和評價的病灶。治療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖及胸部X 線檢查未發(fā)現(xiàn)化療禁忌證,Karnofsky ( KPS) 評分≥70，預(yù)計生存期3個月以上。

1.2 治療方法

卡培他濱900 mg/m2,2次/天，餐后口服，第1～14天；多西他賽75 mg/m2靜脈滴注，第1天。多西他賽用藥前1天開始口服地塞米松8 mg，2次/天,連用3天，若出現(xiàn)白細(xì)胞<3×109時，預(yù)防性給予G-CSF，適當(dāng)加強(qiáng)營養(yǎng)支持治療。每21天為1個周期，至少治療2個周期后評價療效，有效者化療>4個周期。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)

療效評價按照“實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)”(RECIST)[1]進(jìn)行評價。病灶完全消失為完全緩解(CR)，最大徑之和縮小>30%為部分緩解(PR)，最大徑之和增大>20%或出現(xiàn)新病灶為疾病進(jìn)展(PD)，縮小不足30%增大不超過20%為疾病穩(wěn)定(SD)。CR+PR 為有效，疾病控制率為(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)按1981年WHO抗癌藥物不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評定，分為0～Ⅳ度；手足綜合征不良反應(yīng)按照Blum 等[2]1999 年報道的分級標(biāo)準(zhǔn)分為：Ⅰ度( 麻木、感覺遲鈍、感覺異常、無痛、腫脹或紅斑但不影響正?；顒?,Ⅱ度( 紅斑伴有疼痛、腫脹或影響日常生活),Ⅲ度( 脫皮、潰瘍、灼熱、嚴(yán)重疼痛或由任何癥狀導(dǎo)致無法工作影響生活) 。無進(jìn)展生存時間( progression-free survival,PFS) 指從化療開始至疾病進(jìn)展或死亡。

1.4 隨訪

采用電話及門診復(fù)診形式隨訪，1～2個月隨訪1次，所有病例隨訪最后截止日期為2010年3月31日。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

全組36例患者接受2～6個周期化療，完成6個周期的10例，完成4個周期的20例，其中4例4個周期化療后出現(xiàn)Ⅲ度手足綜合征后不再接受化療，4例2周期化療后進(jìn)展更改化療方案，2例因經(jīng)濟(jì)困難2周期化療后終止，均可評價療效。CR 9例(25.0%)，PR 17例(47.2%)，SD 6例(16.7%)，PD 4例(11.1%)，總有效率(CR+PR)為72.2%，疾病控制率(CR+PR+SD)為88.9%。中位隨訪時間11.3個月，中位無進(jìn)展生存時間(PFS)6.8個月。

2.2 不良反應(yīng)

36例在治療中均出現(xiàn)手足綜合征，其中Ⅰ度25例(69.4%)，Ⅱ度7例(19.4%)，Ⅲ度4例(11.1%)。胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為94.4%，均為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)處理后可耐受。白細(xì)胞下降發(fā)生率為77.7%，均為Ⅰ～Ⅱ度，白細(xì)胞<3×109時，預(yù)防性給予G-CSF，適當(dāng)加強(qiáng)營養(yǎng)支持治療恢復(fù)；血紅蛋白下降率及血小板下降率分別為46.7%和6.7%，均為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)治療恢復(fù)正常。3例出現(xiàn)肝功能損害，主要為轉(zhuǎn)氨酶升高，1例輕度黃疸指數(shù)升高，經(jīng)護(hù)肝治療后好轉(zhuǎn)。無腎功能損害。未出現(xiàn)黏膜反應(yīng)，無過敏反應(yīng)發(fā)生，部分患者有輕度肌肉酸痛，予以雙氯芬酸鈉緩釋膠囊治療好轉(zhuǎn)。

3 討論

聯(lián)合化療是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的主要治療手段，治療目的是在提高生存質(zhì)量的同時盡可能延長生命，緩解癥狀。國外研究顯示，DC方案作為一線方案可減少23.0%的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的死亡風(fēng)險，并可延長3個月的生存期[3]?？ㄅ嗨麨I的抗腫瘤療效與腫瘤組織中的TP酶活性高度相關(guān)，腫瘤內(nèi)的TP活性明顯高于正常組織，卡培他濱優(yōu)先在腫瘤組織中生成5-FU，但是由于腫瘤中的TP酶活性的限制，卡培他濱向5-FU的轉(zhuǎn)化并不充分。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)紫杉醇類藥物特別是多西他賽對TP酶的活性有明顯上調(diào)作用，且兩藥的作用機(jī)制不同，主要毒性互不交叉，這為卡培他濱與多西他賽聯(lián)合應(yīng)用以其獲得更好的療效提供了理論依據(jù)。

本組患者治療療效較為滿意，治療的主要不良反應(yīng)為手足

綜合征，發(fā)生率為100%，但是以Ⅰ度、Ⅱ度為主，容易處理，Ⅲ度手足綜合征與文獻(xiàn)報道的相似[4]。胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高，為94.4%，但均為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)處理后可耐受。白細(xì)胞下降發(fā)生率為77.7%，均為Ⅰ～Ⅱ度，白細(xì)胞<3×109時，預(yù)防性給與G-CSF，適當(dāng)加強(qiáng)營養(yǎng)支持治療恢復(fù)，及時的處理沒有發(fā)生Ⅲ、Ⅳ度白細(xì)胞下降。血紅蛋白下降率及血小板下降均為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)治療恢復(fù)正常，不需輸血治療。有3例出現(xiàn)肝功能損害，主要為轉(zhuǎn)氨酶升高，1例輕度黃疸指數(shù)升高，3例患者均為乙肝病毒攜帶者，檢查有HBV DNA 升高，考慮為化療后引起乙肝病毒激活并引起肝功能損害。乳腺癌是HBV 激活的危險因子，有資料表明，41%的乳腺癌患者化療后出現(xiàn)了HBV 再激活[5]。且多西他賽使用前需要用地塞米松預(yù)防變態(tài)反應(yīng)發(fā)生，而糖皮質(zhì)激素可以溶解淋巴細(xì)胞，也降低了正常B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞功能，從而導(dǎo)致HBV再激活。肝功能損害均不嚴(yán)重，經(jīng)護(hù)肝治療后好轉(zhuǎn)。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合卡培他濱治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌有較好的近期療效，手足綜合征、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率雖然較高，但可耐受，預(yù)防性給予G-CSF可使Ⅲ、Ⅳ度白細(xì)胞下降發(fā)生率下降。對于伴有乙肝病毒攜帶的患者，應(yīng)注意HBV DNA測定，加強(qiáng)護(hù)肝治療。多西他賽聯(lián)合卡培他濱治療對于姑息治療的患者來說，在不嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的情況下獲得較好的生存收益，值得臨床研究和使用。

[1] Tsuchida Y,Therasse P.Response evaluation criteria in solid tumors(RECIST):new guidelines 〔J〕.Med Pediatr Oncol,2001,37(1):1.

[2] Blum J L,Jones S E,Buzdar A U,et al.Multicenter phase Ⅱ study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer 〔J〕.J Clin Oncol,1999,17( 2):485.

[3] Verma S,Ilersich AL.Population-basedpharmacoeeconomic model for adopting capecitabine/docetaxelcombinationtreatment for anthracycline-pretreated metastatic breast cancer 〔J〕.Oncologlst,2003,8(3):232

[4] 王瀟瀟，周中梅，袁中玉，等.多西紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床研究〔J〕.癌癥，2007，26(4)：407.