鄧愛花,邱 李,李燕兵

(1.江西省胸科醫(yī)院內二科;2.南昌大學研究生院醫(yī)學部2008級,南昌330006)

自從1981年6月美國疾病控制中心以一種新的獨立的綜合征——AIDS(艾滋病)向世界報道以來,AIDS在全球范圍內廣泛流行。AIDS病毒(HIV)選擇性直接損害人體免疫系統(tǒng),造成免疫功能的直接破壞或障礙,繼而繼發(fā)各種機會性感染而危及生命。結核病是其最常見的機會性感染之一。AIDS患者由于免疫功能缺陷,在合并結核病以后,結核病的表現(xiàn)不典型,診斷難度加大,治療也錯綜復雜。AIDS合并結核病的流行給結核病的診斷、治療和控制帶來了新的挑戰(zhàn)。

1 AIDS合并結核病的流行情況

1.1 HIV/AIDS加重結核病的流行

結核病進入化療時代后,發(fā)達國家的結核病基本控制,疫情呈下降趨勢,但由于AIDS的急劇流行,至20世紀80年代末導致了結核病的第3次回升,成為結核病回升的四大原因之一。

據(jù)WHO發(fā)表的全球結核病與AIDS資料顯示,全球1/3人口感染結核分枝桿菌(MTB),6 000萬人感染了HIV;1990年艾滋病合并結核病占所有結核患者的4.2%,2000年上升到13.8%,而且每年增幅近10.0%[1]。全球在HIV和M TB均高的地區(qū)AIDS合并結核病發(fā)病率也極高,如許多非洲國家結核病患者中HIV陽性率超過40%,拉丁美洲為25%以上[2]。香港在一項1996-2006年回顧性研究發(fā)現(xiàn),HIV感染患者中31%～39%合并結核,而且耐藥性結核病(MDR-TB)也比非HIV感染患者明顯增高[3]。據(jù)世界衛(wèi)生組織結核病年報估計,2007年中國約130萬新發(fā)結核病患者中,大約有2.4萬例患者HIV抗體呈陽性[4]。據(jù)衛(wèi)生部估計至2009年底,我國HIV感染者和患者達74萬例[5]。AIDS合并的機會性感染中,結核病約占15.9%,其中上海 45.4%,新疆 28.3%,云南16.7%[6]。

1.2 HIV/AIDS合并結核病病死率高

HIV感染結核病后,病程進展的加速部分歸因于體內免疫系統(tǒng)活化程度的升高,一方面促進HIV病毒的復制,降低免疫力,同時也使結核病灶擴散、病情惡化,增加病死率[7-8]。

2007年全球因AIDS死亡的人數(shù)為290萬,其中因結核病死亡的占31.9%;在亞洲與非洲等發(fā)展中地區(qū)則有40%AIDS患者死于結核病[9]。聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署指出HIV感染者一旦感染MTB,會大大縮短HIV無癥狀期,迅速發(fā)展為AIDS并使病情加速惡化甚至死亡。

1.3 HIV/MTB雙重感染多表現(xiàn)為活動性結核

HIV主要感染人體的CD4+T淋巴細胞,導致CD4+T淋巴細胞進行性耗減,繼而導致多種免疫細胞功能低下,特別是巨噬細胞殺滅MTB的能力降低。結核性肉芽腫形成受抑,MTB大量繁殖,經血液循環(huán)向全身播散,可引起全身播散性結核病、結核性腦膜炎及其他肺外結核。結核病是HIV感染者最常見的機會性感染,許多HIV感染者無癥狀期常因結核相關癥狀就診而明確診斷。

1.4 結核病控制規(guī)劃的實施也不能阻止結核病疫情惡化

隨著人類生存環(huán)境的改變、人口流動增加、耐藥菌株的增多及HIV/AIDS患者的流行,綜合的社會因素與流行因素致使全球結核病疫情嚴峻,AIDS并結核已成為嚴重的公共衛(wèi)生問題。目前我國在HIV/MTB合并患者治療管理上存在缺陷,資源投入不足,相關政策沒落實等因素,造成患者丟失和傳染源潛在傳播,是不能阻止HIV/M TB雙重感染增加的原因[10-11]。在現(xiàn)有的結核病控制規(guī)劃下,HIV/AIDS并結核發(fā)病率、耐藥菌株和病死率不斷上升。

1.5 HIV/AIDS感染結核病的主要方式

經DNA指紋技術證實,HIV感染者可通過3種方式發(fā)生結核病,最多見的是HIV感染者可以使體內原已穩(wěn)定的潛在陳舊性結核病灶重新活動起來,發(fā)生繼發(fā)性肺結核。AIDS患者免疫力低,再感染MTB后很快發(fā)病和惡化,MDR-TB和廣泛耐藥結核病(XDR-TB)發(fā)生率高,可導致爆發(fā)或流行。原發(fā)感染僅見于結核病疫情低的地區(qū)。

2 AIDS與結核病的相互影響

結核病是AIDS最常見的機會感染之一,兩者相互影響,相互促進,加速雙重感染的發(fā)展、惡化、甚至死亡。

結核感染可加劇HIV感染者艾滋病進程,人體感染MTB后可誘導γ干擾素(IFN-γ)、白細胞介素(IL-1、IL-2)、腫瘤壞死因子(TNF)等細胞因子釋放,這些因子可增強HIV病毒的復制,此外,MTB、結核菌素(PPD)以及胞壁成分脂阿拉伯甘露糖均可誘導、加速HIV病毒的復制。HIV感染者一旦感染了結核,會大大縮短無癥狀期,迅速發(fā)展為AIDS并快速惡化至死亡。據(jù)估計,感染MTB后,HIV陰性者在其一生中有10%的機會發(fā)生結核病,而HIV陽性者一年內有10%發(fā)生結核病[1]。

3 AIDS合并結核病的臨床特點

3.1 播散型和肺外結核多見

結核病可以發(fā)生在HIV感染的任何階段,但不同免疫狀態(tài)下結核病的表現(xiàn)各異,當CD4+T淋巴細胞＞300 mm-3,肺結核呈典型改變;CD4+T淋巴細胞＜300 mm-3,病變呈播散型,播及兩肺或其他器官,有的呈進行性、原發(fā)性、肺門淋巴結腫大、肺間質浸潤或肺下葉浸潤;CD4+T淋巴細胞＞200 mm-3,4%的患者發(fā)生菌血癥;CD4+T淋巴細胞≤100 mm-3,49%的病人發(fā)生菌血癥[12],為播散型和肺外結核。肺外結核以淋巴結核最多見,其次為肝 、脾、腎、心包、腹腔、胸腔 、胸壁 、顱內 、骨關節(jié) 、睪丸等部位結核。

3.2 胸部X線片表現(xiàn)不典型

HIV感染早期的肺結核病變與未感染HIV者差異不大。病灶多位于肺上葉尖后段、下葉背段,可呈雙側浸潤,有空洞形成,肺有纖維化和皺縮;當HIV感染進展,機體免疫功能受到抑制時,X線上呈現(xiàn)不典型性改變,以中下部病變?yōu)槎?空洞形成少,胸腔積液、縱隔淋巴結腫大較多。陸普選等[13]報道的26例AIDS合并肺結核較淡模糊影14例占53.8%,下野病灶12例占46%,胸內淋巴結腫大9例占 34.6%,肺外結核6例占23.1%,較HIV陰性肺結核有顯著性差異。喬俊康等[14]報道的54例AIDS合并結核病中繼發(fā)性肺結核占25例(其中合并支氣管感染23例,3例可見上肺的斑片狀陰影,18例位于中、下肺,顯示結核病部X線胸片表現(xiàn)不典型。

3.3 臨床診斷困難

3.3.1 臨床癥狀呈非特異性

AIDS合并結核病由于常合并有其他細菌、真菌、病毒等混合感染可表現(xiàn)為發(fā)熱、盜汗、咳嗽、體重下降或不適、腹瀉、皮疹、全身淋巴結腫大等,應仔細與AIDS的消耗綜合癥、鳥分支桿菌(MAC)、巨細胞病毒(CMV)或其他的機會性感染鑒別。

3.3.2 結核菌檢查陽性率低

痰涂片找MTB陽性率低,主要是因為巨噬細胞內的MTB容易喪失抗酸性,而且肺外結核和播散型結核多。CD4+T淋巴細胞水平越低發(fā)生干酪樣壞死的可能越低,CD4+T淋巴細胞水平越低其痰MTB檢出率越低,進行痰、血液、胸水、腹水、骨髓等標本的培養(yǎng)可能提高檢出率;HIV感染患者免疫功能低,非結核分枝桿菌感染概率高,因此M TB培養(yǎng)尤為重要。

3.3.3 PPD試驗陽性率低

一般人群PPD試驗陽性反應在90%以上,其中活動性結核病多數(shù)為強陽性反應,HIV/AIDS合并結核病由于免疫缺陷,細胞免疫反應與變態(tài)反應均受抑制,PPD試驗僅有15%～40%呈陽性反應[2]。湯 濤等[15]報道的艾滋病合并肺結核64例中PPD陽性10例(15.6%),弱陽性4例(6.3%),陰性 50例(78.6),梁連春等[16]報道55例、張 可等[17]報道10例、黃又寧等[18]報道20例 AIDS合并結核病PPD試驗均陰性,因此PPD試驗對 AIDS合并結核病診斷意義不大。

3.3.4 病理存在差異

AIDS并結核病的病理改變在不同的免疫水平表現(xiàn)不一致,HIV感染早期病理改變?yōu)榈湫偷慕Y核性肉芽腫,含有較多的上皮細胞、郎漢氏巨細胞和CD4+T淋巴細胞,病灶中結核菌數(shù)量較少,HIV感染晚期(AIDS期),由于重度免疫抑制,多表現(xiàn)為粟粒性結核或無反應性結核,病灶內大量干酪性壞死代替典型的肉芽腫反應,干酪性壞死周圍缺乏上皮樣細胞與郎漢氏巨細胞,CD4+T淋巴細胞也極少,可見大量結核菌。

4 治療要點

結核病不論是否合并HIV感染,是可以治愈的,但合并HIV感染后抗結核治療更復雜,耐藥菌增加,治療效果較差,不良反應多。主要包括針對AIDS的抗結核藥物和調節(jié)免疫治療。AIDS合并結核病在治療上面臨著治療時機的選擇、藥物相互作用、免疫重建炎性綜合征(IRIS)、藥物性肝損害等問題。

4.1 治療時機的選擇

總的原則是:只要條件允許應優(yōu)先考慮抗結核治療,然后再進行抗HIV病毒治療。WHO推薦對于CD4+T淋巴細胞計數(shù)＜200 mm-3的患者,應先進行抗結核的治療,待治療2～8周,患者結核病狀況穩(wěn)定并已耐受抗結核治療后再考慮進行抗HIV治療[19]。AIDS患者不是必須進行結核病的化學藥物預防,當患者的 CD4+T淋巴細胞計數(shù) ＜200 mm-3時可進行預防性化療。其方案是:①異煙肼+利福噴汀,連續(xù)服用4～6個月;②異煙肼,連續(xù)服用12個月[20]。

如果情況允許,抗病毒治療的開始時間盡可能推遲到結核治療的強化期完成后,目的是簡化治療方案,同時避免藥物之間的相互作用、藥物不良反應以及可能導致死亡的IRIS發(fā)生。

我國AIDS合并結核病的治療推薦標準:①CD4+T淋巴細胞＜200 mm-3時,先進行強化期抗結核治療2～8周之后開始抗病毒治療;②CD4+T淋巴細胞200～350 mm-3時,先進行抗結核治療,結核強化期治療結束之后開始抗病毒治療;③CD4+T淋巴細胞＞350 mm-3時先進行抗結核治療,暫緩抗病毒治療,并繼續(xù)監(jiān)測[21]35。

4.2 抗結核治療

4.2.1 抗結核治療方案

對初治肺結核患者通常使用2HRZE/4HR方案,藥物用法和劑量同單純肺結核病的治療。推薦強化期每日服藥,鞏固期使用至少每周3次服藥的治療方法,輔助以醫(yī)務人員直視下短程督導化療(DOTS)策略。

4.2.2 抗結核療程

美國疾病預防控制中心推薦:大多數(shù)AIDS合并結核病患者在治療6個月都能取得良好的治療效果,但是對于晚期AIDS合并結核病的患者療效目前還不是很清楚,建議如果患者胸部X線片提示有空洞或者在抗結核治療2個月后仍有臨床癥狀或者細菌學檢查(痰涂片/痰培養(yǎng))陽性者,抗結核治療療程可延長至9個月。

中華醫(yī)學會認為療程以9～12個月為宜,有主張?zhí)到Y核分枝桿菌培養(yǎng)陰轉后繼續(xù)6個月的治療;對于肺外結核病應延長治療時間,療程1年～1年半;復治結核應根據(jù)復治原因采用個體化治療方案,比單純結核病治療時間要延長;耐多藥結核病應根據(jù)繼往用藥史、藥敏試驗等,參照非HIV感染者耐多藥結核病的治療原則制定化療方案,療程至少2年[22]。

4.3 抗病毒治療

4.3.1 抗病毒藥物

國內目前有3類,即核苷類反轉錄酶抑制劑[齊多夫定(AZT)、去羥肌苷片(DDI)、拉米夫定(3TC)、司他夫定(d4T)、替諾福韋(TDF)、阿巴卡韋(ABC)]、非核苷類反轉錄酶抑制[奈韋拉平(NVP)、施多寧(EFV)]和蛋白酶抑制劑[印地那韋(IDV)、克力芝(LPV/r)]。

4.3.2 AIDS合并結核病的抗病毒治療方案

我國AIDS合并結核病推薦治療方案[21]36:AZT/d4T+3TC+EFV;備選方案:AZT+3TC+ABC/TDF、AZT/d4T+3TC+NVP。藥物劑量、用法:AZT 300 mg bid,d4T 30 mg bid,3TC 300 mg qd,ABC 300 mg bid,TDF 300 mg bid,EFV 600 mg qN,NVP 200 mg bid(前14 d誘導期200 mg qd)。

由于主要抗結核藥物中利福霉素類藥物是潛在的細胞色素酶CYP450的強誘導劑,特別是它的同工酶CYP3A4。利福霉素能夠誘導CYP3A4的活性,加速其他藥物的代謝,從而顯著地降低抗病毒藥物如非核苷類反轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑的血藥濃度,例如:利福平與NVP、EFV合用時,NVP血藥濃度下降37%、EFV血藥濃度下降 25%;與IDV合用時,IDV血藥濃度下降89%,與洛匹那韋合用時,洛匹那韋血藥濃度下降75%[23]。因此AIDS合并結核病的抗病毒治療不主張用含蛋白酶抑制劑的方案。

4.4 藥物選擇與注意事項

1) 利福霉素類藥物主要有3種:利福平、利福布丁和利福噴丁。利福平對細胞色素酶CYP450誘導能力最強,利福噴丁為中等程度,利福布丁誘導能力最弱。如果有條件可選用利福布丁替代利福平,但應避免用利福噴丁替代利福平[22]。

2) d4T可以導致不可逆的甚至非常嚴重的毒性反應,如周圍神經炎、脂質營養(yǎng)不良、進展性肌無力,以及嚴重的甚至可以威脅生命的乳酸酸中毒、胰腺炎等。因此我國一線抗病毒藥物方案里首選AZT,將d4T作為AZT備選方案使用。

3) AZT有骨髓抑制導致貧血、中性粒細胞減少等毒副作用,僅用于血紅蛋白(Hb)高于90 g·L-1的患者;對Hb≤90 g·L-1或者基線中性粒細胞低于0.75×109L-1的患者,可以選擇d4T代替,待上述情況好轉后換成AZT[21]34。

4) NVP具有導致嚴重甚至致死性肝損害的危險,同時在與利福平合用時NVP血藥濃度明顯下降,使抗病毒治療失敗機會加大,只有在其他藥物不能選擇的情況下備選。NVP在基線CD4+T淋巴細胞 ≥400 mm-3的男性、CD4+T淋巴細胞 ≥250 mm-3的女性中有癥狀肝炎的發(fā)生率分別為11%和6%,應避免使用。因此對女性患者必須使用NVP時應推遲到CD4+T淋巴細胞＜250 mm-3開始抗病毒治療[23]。

5) EFV有致畸的危險,在妊娠的前3個月禁忌使用,但在妊娠中晚期(13周以后)可以應用。

6) 對于正在進行抗病毒藥物的患者,如果診斷出結核病后,可以立即開始抗結核治療,要評估原有的抗病毒治療方案,改用含有EFV的治療方案。對于抗結核治療前使用NVP的患者,在治愈結核病后,可以繼續(xù)使用含有EFV的治療方案,也可以考慮換回原有的包含NVP的治療方案;換回原方案時,NVP無需誘導期[24]。

4.5 IRIS

接受聯(lián)合抗結核和抗病毒治療的患者,在治療的初期會出現(xiàn)結核病臨床加重的情況,特別是在CD4+T淋巴細胞數(shù)小于200 mm-3的患者中最容易出現(xiàn)。據(jù)報道接受抗病毒治療的患者7%～36%出現(xiàn)IRIS[25]。特征為臨床癥狀和X線表現(xiàn)的惡化,出現(xiàn)高熱、淋巴結腫大、中樞神經系統(tǒng)病變的擴大、肺內大片的滲出影。但應除外其他原因引起的病情惡化,如抗結核治療的失敗和淋巴瘤等。出現(xiàn)這種情況的原因可能是因為抗病毒治療后,HIV被抑制,患者免疫重建,針對MTB的免疫增強,免疫損害加重。IRIS可發(fā)生于抗病毒治療后的1周到數(shù)月之間,但大部分發(fā)生在開始治療后的最初2個月。

IRIS的處理:IRIS的治療為對癥治療,多數(shù)患者無需中斷抗病毒治療,重度者加用強的松1 mg·kg-1·d-1,應 用 1～2 周 后逐 漸 減量[21]106-107。

總之,對AIDS合并結核病患者應強調抗病毒治療時機,開始抗病毒治療前盡量先完成結核強化期的治療。有效的抗結核治療使結核桿菌大部分在強化期被殺滅,可以避免在抗病毒治療后因免疫重建引起IRIS。免疫重建結核的出現(xiàn)并不是抗結核治療或抗病毒治療的失敗,注意鑒別。

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