吳春華

(撫州市第一人民醫(yī)院血液科,江西 撫州 344000)

近年來慢性粒細(xì)胞白血病(CML)的治療取得了一定的進(jìn)展,但是由于造血干細(xì)胞移植、伊馬替尼、以及IFN-α在大范圍臨床應(yīng)用的局限性以及伊馬替尼耐藥[1],CML患者的總體療效仍亟待提高。對于羥基脲和IFN-α治療不能取得細(xì)胞學(xué)完全緩解的患者,既經(jīng)濟(jì)又有效的方法仍然較少。為了進(jìn)一步尋找可廣泛應(yīng)用的治療方案,2004年以來撫州市第一人民醫(yī)院血液科應(yīng)用小劑量高三尖杉脂堿+阿糖胞苷(HA)方案治療CML慢性期后期患者23例,結(jié)果取得了較好的血液學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng),不良反應(yīng)輕微,且臨床應(yīng)用方便?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

23例患者為2004年1月至2009年10月本科住院患者,均為CML慢性期后期(從診斷到開始治療＞12個月)。均經(jīng)血液學(xué)、骨髓細(xì)胞學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和(或)分子遺傳學(xué)檢查確診,按文獻(xiàn)[2]療效標(biāo)準(zhǔn)診斷。其中男 16例,女 7例;年齡30～66歲,平均45歲。所有患者均曾應(yīng)用羥基脲治療,或曾聯(lián)合應(yīng)用IFN-α治療,未達(dá)到完全血液學(xué)緩解。

1.2 治療方法

應(yīng)用HHT 1～2 mg?m-2?d-1,加人5%葡萄糖注射液或生理鹽水500 mL中靜脈點(diǎn)滴,持續(xù)3 h左右,聯(lián)合Ara-C 15 mg?m-2?d-1,皮下注射2次?d-1,連用7～14 d,28 d為1個療程。化療結(jié)束后每周查血常規(guī)1～2次,治療過程中根據(jù)化療后中性粒細(xì)胞及血小板計數(shù),適當(dāng)調(diào)整下一周期化療天數(shù)。如果化療后中性粒細(xì)胞最低＞20×109L-1,血小板＞100×109L-1,下一周期HA方案調(diào)整為10～14 d,如果化療后中性粒細(xì)胞最低＜10×109L-1,血小板＜50×109L-1,HA方案調(diào)整為5～7 d。取得血液學(xué)緩解后,逐步減少用藥天數(shù),過渡到每個月應(yīng)用1～3 d,維持1～3年。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

23例CML慢性后期患者治療后,17例(73.9%)獲血液學(xué)完全緩解,其中5例(21.7%)達(dá)細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(主要遺傳學(xué)緩解1例,部分遺傳學(xué)緩解3例,微遺傳學(xué)緩解 l例);4例達(dá)部分緩解(17.3%);2例無效(病情進(jìn)展)。

2.2 緩解時間

患者取得完全緩解平均需要3(2～4)個療程。

2.3 毒副反應(yīng)

4例出現(xiàn)惡心,3例發(fā)熱、乏力,癥狀輕微,對癥治療后消失。1例粒細(xì)胞缺乏,未發(fā)生嚴(yán)重心臟不良事件。

3 討論

酪氨酸激酶抑制劑(如伊馬替尼)和造血干細(xì)胞移植使CML患者的療效顯著提高。限于我國國情,多數(shù)CML患者難以承擔(dān)上述治療,轉(zhuǎn)而接受羥基脲對癥處理或羥基脲聯(lián)合IFN-α治療。羥基脲為姑息性治療措施,僅屬于對癥處理,療效短暫,常持續(xù)用藥。長期服用羥基脲,常發(fā)生多發(fā)性皮膚黏膜潰瘍。IFN-α具有抗病毒、抑制細(xì)胞增殖、免疫調(diào)節(jié)和誘導(dǎo)分化的作用,可減少Ph染色體陽性細(xì)胞,延長患者生存期,對CML早期患者有一定療效,但對慢性后期患者療效較差,且耐受性差,患者依從性不高,多數(shù)因發(fā)熱、乏力等毒副反應(yīng)而終止治療。

減少或消除Ph染色體陽性細(xì)胞是達(dá)到血液學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解的關(guān)鍵。治療的最終目標(biāo)是持久清除Ph克隆或達(dá)到分子緩解,目前除異基因造血干細(xì)胞移植外,尚無根治辦法;次目標(biāo)是延長慢性期,提高生存質(zhì)量,防止進(jìn)展,因?yàn)橐坏┻M(jìn)展,有效治療甚少。CML-CP是治療關(guān)鍵時期,也是治療的有效期。

HHT是一種植物生物堿,對各種髓系白血病細(xì)胞有顯著抑制作用[3],主要通過線粒體膜電位下降、細(xì)胞色素c釋放和半胱天冬酶3激活而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。HHT能下調(diào)Ph+CML克隆細(xì)胞的bcr/abl轉(zhuǎn)錄,誘導(dǎo)CML細(xì)胞凋亡,對于Ph+CML慢性期可產(chǎn)生較好的血液學(xué)緩解率和細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率。Ara-C是一種抗細(xì)胞代謝藥,能選擇性抑制CML克隆。Kantarjian H.M.等[4]2000年報道了105例IFN-α治療無效的CML患者采用HH T+LD-Ara-C方案治療,72%達(dá)到血液學(xué)緩解,32%產(chǎn)生較好的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。小劑量Ara-C能使Ph+CML慢性期后期患者達(dá)持久的細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。HHT和LD-AraC具有選擇性的抗CML活性,且對IFN-α無效的CML也能產(chǎn)生細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。最近研究顯示在早期IFN-α治療失敗和不適合進(jìn)行異基因骨髓移植的患者及格列衛(wèi)治療失敗患者應(yīng)用HH T也部分取得細(xì)胞遺傳學(xué)緩解,毒副反應(yīng)可以耐受[5-6]。對于治療前外周血白細(xì)胞或血小板特別高的患者可先用Ara-C 100 mg,預(yù)處理3～5 d,然后再按照本治療方案執(zhí)行,本治療方案每日的藥物劑量較小,毒副反應(yīng)較輕,依從性高,沒有因毒副反應(yīng)而終止治療。而本組23例患者中原有5例因不能耐受IFN-α出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱等毒副反應(yīng)而終止IFN-α治療。本研究顯示,小劑量HA方案治療慢性后期CML取得了與文獻(xiàn)報道近似的結(jié)果,并且兩藥價廉易得,毒副反應(yīng)可耐受,對無條件進(jìn)行干細(xì)胞移植及格列衛(wèi)治療者或?qū)FN-α治療無效的CML患者提供了一種有效的方法。

小劑量HA方案治療對羥基脲和IFN-α無效或耐藥的CML患者提供了一種有效、安全、價廉的新方法,有較高的血液學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率,為一種可廣泛應(yīng)用的治療方案。

[1]T alpaz M,Kantarjian H M,Paqutte R,et al.A phase 1 study of BMS-354825 in patients with imatinib-resistant and intolerant chronic phase chronic myeloid leukemia(CM L)[J].J Clin Oncol,2005,23:64s.

[2]張之南,沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].3版.北京:科學(xué)出版社 ,2007:134-138.

[3]Luo C Y,Tang J Y,Wang Y P.Homoharringtonine a new treatment option for myeloid leukemia[J].Hematology,2004,9(4):259-270.

[4]Kantarjian H M,T alpaz M,Smith T,et al.Homoharringtonine and low-dose cytarabine in the management of late chronicphase chronic myelogenous leukemia[J].J Clin Oncol,2000,18(20):3513-3521.

[5]Quintos Cardama A,Cortes J.Homoharringtonine for the treatment of chronic myelogenous leukemia[J].Expert Opin Pharmacother,2008,9(6):1029-1037.

[6]Quintás Cardama A,Kantarjian H,Garcia M G,et al.PhaseⅠ/Ⅱ study of subcutaneous homoharringtonine in patients with chronic my eloid leukemia who have failed prior therapy[J].Cancer,2007,109(2):248-255.