李承新，劉博強(qiáng)

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生物制劑在歐美國家關(guān)節(jié)病型銀屑病治療中的應(yīng)用

李承新，劉博強(qiáng)

關(guān)節(jié)病型銀屑病是一種慢性、致殘性疾病，其治療借鑒了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和脊椎關(guān)節(jié)炎的治療方法。傳統(tǒng)的抗風(fēng)濕性藥物效果不明顯，且沒有證據(jù)表明這類藥能阻止其進(jìn)展。盡管抗腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）制劑對(duì)緩解癥狀和X光影像學(xué)的改變有作用，但由于價(jià)格昂貴而不能用于所有患者。為使治療標(biāo)準(zhǔn)化、合理化，歐美國家的風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和國際銀屑病和關(guān)節(jié)病型銀屑病研究和評(píng)估小組制定了不同的治療指南。本文分析比較了這些不同指南的優(yōu)缺點(diǎn)。

銀屑??；關(guān)節(jié)病型；生物制劑；治療；指南

[J Pract Dermatol, 2010, 3(2):82-85]

關(guān)節(jié)病型銀屑?。╬soriatic arthritis，PsA）是一種慢性炎癥性疾病，約1/3的銀屑病患者可發(fā)展為PsA，總體發(fā)病率為0.02%～0.4%，無性別差異，50%的PsA患者有脊柱和骶髂關(guān)節(jié)的受累[1]。最初認(rèn)為PsA是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎并發(fā)銀屑病，直到1964年美國風(fēng)濕病學(xué)院（前美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)）才認(rèn)可其是一獨(dú)立的疾病，歸類于類風(fēng)濕疾病。PsA可致慢性關(guān)節(jié)損傷，40%～60%的患者會(huì)發(fā)生關(guān)節(jié)侵蝕和畸形，且在診斷后的1年內(nèi)加重，有較高的致殘率和死亡率。因此，必須給予合理的治療來控制關(guān)節(jié)癥狀和阻止關(guān)節(jié)損傷的加重。

PsA的治療借鑒了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和脊柱關(guān)節(jié)炎的療法。非甾體類抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）可以控制癥狀，但不能防止關(guān)節(jié)損傷的加重。傳統(tǒng)的改變病情抗風(fēng)濕藥（disease modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）效果不明顯，且沒有證據(jù)表明這類藥能阻止疾病的進(jìn)展[2,3]。近來抗TNF制劑（包括依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗）治療PsA取得顯著療效，除能夠有效控制關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征，還有阻止X光影像學(xué)改變的潛能[4]。同時(shí)，抗TNF制劑對(duì)嚴(yán)重的、治療抵抗的皮損也有顯著療效，但價(jià)格昂貴，很難用于所有患者，特別是發(fā)展中國家。為了標(biāo)準(zhǔn)化、合理化使用這類藥物，許多國家的衛(wèi)生部門和保險(xiǎn)公司促使國家風(fēng)濕病協(xié)會(huì)制定使用指南，而指南在很多國家是強(qiáng)制性的。

1 加拿大風(fēng)濕病協(xié)會(huì)PsA治療指南

為指導(dǎo)抗TNF制劑在脊椎關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用，加拿大風(fēng)濕病協(xié)會(huì)2003年出版了第一份指南，其中介紹了抗TNF藥在PsA中的應(yīng)用[4]。根據(jù)系統(tǒng)的文獻(xiàn)回顧，他們推薦在考慮癥狀的程度和病期情況下由醫(yī)師和患者共同決定是否使用。近來該指南做了修訂[5]，新的指南建議有周圍關(guān)節(jié)炎，特別是銀屑病型脊椎關(guān)節(jié)炎的患者應(yīng)考慮使用柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine，SSZ）和甲氨蝶呤（methotrexate，MTX），劑量分別可達(dá)到3g/d和25mg/w。對(duì)于中軸關(guān)節(jié)受累且有疼痛和僵直的患者，推薦NSAIDs為一線藥。下列情況應(yīng)使用抗TNF制劑：有持續(xù)性炎癥（滑膜炎或附著點(diǎn)炎），使用NSAIDs（最少3種NSAIDs藥物，每一種使用最大可耐受劑量至少2周）和DMARDs（SSZ或MTX）實(shí)驗(yàn)性治療，并且至少具備以下病情活動(dòng)證據(jù)的2項(xiàng)：強(qiáng)直性脊柱炎活動(dòng)指數(shù)Bath評(píng)分（bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI）大于4；C反應(yīng)蛋白（CRP）增高和/或血沉加快；骶髂關(guān)節(jié)炎性損害和/或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示脊柱損害。

該指南沒有提到PsA的其它臨床表現(xiàn)的治療，主要缺點(diǎn)是沒有對(duì)持續(xù)性炎癥進(jìn)行定義，也沒有提供評(píng)估疾病活動(dòng)程度或周圍關(guān)節(jié)受累對(duì)治療反應(yīng)的方法或標(biāo)準(zhǔn)。但由于該指南主要是為了指導(dǎo)脊柱關(guān)節(jié)炎的治療，因此，對(duì)中軸關(guān)節(jié)受累的評(píng)估和處理做了較詳細(xì)的說明。指南還包括非藥物治療，如指導(dǎo)患者規(guī)律鍛煉、個(gè)人或成組的理療。

2 英國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)PsA的治療指南

英國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)也制定了抗TNF制劑治療PsA的指南。雖然指南認(rèn)為目前標(biāo)準(zhǔn)的抗風(fēng)濕治療MTX、SSZ、環(huán)孢素A（ciclosporin A，CyA）、來氟米特（leflunomide，LFN）缺少強(qiáng)有力的證據(jù)支持，但仍然推薦只有在足夠的實(shí)驗(yàn)性治療（至少2種DMARDs單獨(dú)或聯(lián)合）無效后才使用抗TNF-α制劑。進(jìn)一步繼續(xù)應(yīng)用需根據(jù)3個(gè)月內(nèi)病情改善的情況[6]。病情的活動(dòng)指標(biāo)是：≥3個(gè)關(guān)節(jié)觸痛，≥3個(gè)關(guān)節(jié)腫脹（以全身78個(gè)關(guān)節(jié)計(jì)算），每次持續(xù)至少1月，≥2次。指南將指/趾炎算作1個(gè)活動(dòng)關(guān)節(jié)，但未包括附著點(diǎn)炎。指南推薦根據(jù)veteran affairs cooperative study修改的PsA治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（PsA responder criteria）作為主要評(píng)價(jià)工具，包括疼痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)、患者的全身狀況、醫(yī)師整體評(píng)估[7]。指南沒有包括僅有中軸關(guān)節(jié)改變的PsA治療，其治療可參考英國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)關(guān)于成人強(qiáng)直性脊柱炎的TNF-α阻滯劑的用法。

3 法國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)PsA的治療指南[8,9]

法國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)TNF-α拮抗劑治療強(qiáng)直性脊柱炎和PsA的指南推薦使用Moll 和 Wright標(biāo)準(zhǔn)作為PsA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)DMARDs的標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行了定義：MTX≥15mg/d或LFN≥20mg/d或SSZ≥2g/d，至少4月。當(dāng)至少使用以上3種DMARDs中的1種效果不佳，即為疾病持續(xù)性活動(dòng)，可考慮使用TNF-α拮抗劑治療。活動(dòng)期指標(biāo)是指至少3個(gè)關(guān)節(jié)疼痛和關(guān)節(jié)腫脹（共計(jì)數(shù)66個(gè)關(guān)節(jié)）。對(duì)于以中軸關(guān)節(jié)改變?yōu)橹鞯幕顒?dòng)性疾病指數(shù)BASDAI評(píng)分大于4，中軸關(guān)節(jié)疾病在至少3種NSAIDs使用最佳耐受劑量至少3月，治療反應(yīng)不佳后推薦使用TNF-α拮抗劑治療。指南選擇疼痛/腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)下降30%作為TNF-α拮抗劑的治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。BASDAI評(píng)分改善小于2分為抗TNF藥治療反應(yīng)不佳。

4 意大利風(fēng)濕病協(xié)會(huì)PsA的治療指南

2006年意大利風(fēng)濕病協(xié)會(huì)出版了關(guān)于TNF-α阻滯劑治療PsA的建議[10]，且根據(jù)主要累及部位將PsA分為3個(gè)亞型：有周圍關(guān)節(jié)炎的PsA、以附著點(diǎn)炎為特征的PsA和PsA脊柱關(guān)節(jié)炎。對(duì)有周圍關(guān)節(jié)炎的PsA活動(dòng)期患者，如對(duì)NSAIDs治療抵抗，且至少對(duì)2種DMARDs抵抗，可考慮使用抗TNF-α藥。對(duì)于少/單關(guān)節(jié)炎和/或附著點(diǎn)炎患者，除以上條件，患者還需至少2次局部注射皮質(zhì)類固醇激素?zé)o效后才考慮使用抗TNF-α藥。指南認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)的DMARDs治療是：MTX 20mg/w、CyA（3～5）mg/（kg·d）、SSZ（2～3）g/d或LFN 20mg/d單用或聯(lián)用至少3月。指南對(duì)周圍關(guān)節(jié)病情活動(dòng)的定義為：≥1個(gè)腫脹關(guān)節(jié)，≥3個(gè)疼痛關(guān)節(jié)。指南第一個(gè)對(duì)附著點(diǎn)炎的治療提出了建議，滿足下列條件的以附著點(diǎn)炎為特征的PsA可考慮抗TNF-α治療：至少2種NSAIDs最大劑量、至少2種DMARDs和至少2次皮質(zhì)類固醇激素局部注射治療3月無反應(yīng)。有專家建議，至少2個(gè)附著點(diǎn)炎癥處疼痛，其疼痛指標(biāo)為Likert量表0～4（1～5評(píng)分，1是非常痛，5是不痛）和BASDAI量表評(píng)分≥4。對(duì)于銀屑病性脊柱炎（骶髂關(guān)節(jié)炎和/或脊柱炎）患者，建議下列情況應(yīng)考慮抗TNF-α治療：使用至少2種NSAIDs最大劑量超過3月無反應(yīng)，加上專家建議和BSADI量表評(píng)分大于4。

指南建議用以下幾個(gè)方面評(píng)估抗TNF藥的治療反應(yīng)：疼痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)、直觀類比疼痛評(píng)分（疼痛的分級(jí)）、患者疾病活動(dòng)程度的總體評(píng)價(jià)、軀體功能（健康評(píng)定問卷）、MASES（Maastricht強(qiáng)直性脊柱炎、附著點(diǎn)炎評(píng)分，用于有附著點(diǎn)炎的患者）、BSADAI（用于有脊柱受累的患者）、脊柱活動(dòng)指數(shù)（Schober's試驗(yàn)，脊柱側(cè)彎，胸廓擴(kuò)張，頸椎棘突彎曲，耳墻距）及專家意見。

5 美國皮膚病學(xué)學(xué)會(huì)PsA的治療指南

2008年，美國皮膚病學(xué)會(huì)的銀屑病專家發(fā)表了銀屑病和PsA的治療指南，回顧了銀屑病和PsA的診斷、分型、評(píng)估和治療[11]。指南建議確診為PsA的患者應(yīng)該咨詢風(fēng)濕病學(xué)專家意見和/或接受治療，緩解癥狀體征，阻止關(guān)節(jié)損傷，改善生活質(zhì)量指數(shù)。指南推薦MTX、TNF阻斷劑或者二者聯(lián)合治療作為中度到重度活動(dòng)性PsA的一線方案，認(rèn)為并不是所有的PsA患者都需要MTX或TNF阻斷劑治療。輕癥的PsA患者用NSAIDs或關(guān)節(jié)內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇激素即可。盡管作者對(duì)中軸關(guān)節(jié)受累、附著點(diǎn)炎、指趾炎等也充分進(jìn)行了回顧，但未提出專門的治療建議。

對(duì)于皮膚受累該指南提出了相應(yīng)的決策樹，只有局部皮膚損害無PsA的患者建議局部治療和/或定向光療；皮損廣泛無PsA的患者可用補(bǔ)骨脂素加紫外線化學(xué)療法（photochemotherapy with psoralen and ultravioleta，PUVA）、系統(tǒng)療法、生物制劑。盡管指南認(rèn)為對(duì)于無任何放射影像學(xué)改變、無活動(dòng)受限及無日常生活能力下降的PsA患者不應(yīng)機(jī)械的認(rèn)為必須使用TNF抑制劑治療，但指南建議對(duì)于有PsA但無畸形的患者應(yīng)使用TNF抑制劑治療。

6 PsA的國際治療建議：GRAPPA指南

鑒于大多數(shù)指南只提到了抗TNF-α藥主要在周圍關(guān)節(jié)受累的PsA的用法，因此，國際銀屑病和銀屑病型關(guān)節(jié)炎研究和評(píng)估小組 （the group of research and assessment of psoriasis and psoriatic arthritis，GRAPPA）制定了包括所有其他表現(xiàn)（皮膚、周圍關(guān)節(jié)、中軸關(guān)節(jié)、甲、起止點(diǎn)、指趾）的治療指南[12,13]。根據(jù)循證醫(yī)學(xué)治療建議的需求，GRAPPA對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)回顧來尋找PsA各種表現(xiàn)的最佳治療證據(jù)。治療建議由GRAPPA的風(fēng)濕病學(xué)家和皮膚病學(xué)家與PsA患者共同制定，僅為給PsA患者提供最好的治療，并未考慮經(jīng)濟(jì)和政治因素。

PsA嚴(yán)重程度判定 為幫助臨床醫(yī)生作出判定，GRAPPA把患者的周圍關(guān)節(jié)炎、皮膚病變、脊柱病變、附著點(diǎn)炎、指趾炎粗略的分為輕中重3級(jí)?；颊叱Ｍ瑫r(shí)有多種表現(xiàn)，應(yīng)根據(jù)最重的臨床表現(xiàn)作出判定。

表1 不同指南的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)

外周關(guān)節(jié)炎 對(duì)所有中度或重度外周關(guān)節(jié)炎患者推薦DMARDs（SSZ、LFN、MTX或CyA）為起始治療。對(duì)至少1種DMARDs治療無反應(yīng)的患者推薦一種TNF抑制劑（依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗）。預(yù)后不良的患者即使標(biāo)準(zhǔn)的DMARDs治療沒有失敗，也應(yīng)考慮使用TNF抑制劑。

脊柱關(guān)節(jié)炎 對(duì)輕-中度脊柱關(guān)節(jié)炎患者建議NSAIDs、理療、宣教、止痛和骶髂關(guān)節(jié)注射。由于已證實(shí)依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎有效，所以指南認(rèn)為中軸型PsA也可能會(huì)有較好的治療反應(yīng)，故治療失敗的中度患者推薦使用TNF抑制劑。

附著點(diǎn)炎 對(duì)輕中度附著點(diǎn)炎推薦NSAIDs、理療和/或皮質(zhì)類固醇激素。對(duì)治療失敗的輕中度患者或嚴(yán)重的附著點(diǎn)炎患者GRAPPA建議使用TNF抑制劑。

指趾炎 對(duì)指趾炎的治療指南建議NSAIDs和皮質(zhì)類固醇激素注射。對(duì)治療抵抗的患者推薦DMARDs，根據(jù)GRAPPA指南，在有支持使用的情況，抗TNF藥（英夫利昔單抗）也應(yīng)被考慮。

皮膚病變 銀屑病亞型可同時(shí)發(fā)生關(guān)節(jié)炎，其治療與尋常型銀屑病不同。對(duì)紅皮病型銀屑病或泛發(fā)性膿皰型銀屑病，GRAPPA建議阿維A酸為一線藥。阿維A酸和PUVA聯(lián)用對(duì)掌跖膿皰型銀屑病有更好的效果。對(duì)手/足銀屑病建議局部PUVA、阿維A酯、依法珠單抗[Efalizumab，一種針對(duì)LFA-1（leucocyte adhesive protein，白細(xì)胞粘連蛋白-1）亞基的人源化單克隆抗體藥物]作為一線藥，但應(yīng)注意強(qiáng)免疫抑制劑不能同時(shí)應(yīng)用大面積光療（特別是PUVA），因?yàn)檫@種方案增加了黑素瘤和非黑素細(xì)胞皮膚腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。三種TNF抑制劑均被推薦用于嚴(yán)重病情。指南特別提到一些銀屑病研究顯示依那西普的作用呈劑量依賴性，100mg/周[2倍于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）和PsA常規(guī)劑量]效果最好。

7 小結(jié)

一些國家和國際學(xué)術(shù)組織關(guān)于PsA治療指南有若干相似和一些小的差別（表1）。與各國指南相比，GRAPPA指南更為具體，包含了皮膚、甲、中軸附近、肌腱骨附著點(diǎn)炎以及指趾炎。而且，GRAPPA指南把銀屑病作為一個(gè)全身性疾病，而不是僅僅從單一被累及的系統(tǒng)考慮。缺點(diǎn)是GRAPPA指南還未經(jīng)過臨床驗(yàn)證，其他指南也缺少高水平論證研究。

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Application of biologic agent on treating psoriatic arthritis in European and American countries

LI Cheng-xin，LIU Bo-qiang
Department of Dermatology, Xijing Hospital, Fourth Military Medical University, Xi’an 710032, China

Psoriatic arthritis is a chronic, disabling disease. Therapies for psoriatic arthritis were based on therapies for rheumatoid arthritis and spondyloarthritis. Traditional DMARDs have shown little effect and there is no evidence that these kind of drugs can prevent the development of PsA. Although anti-TNF agents have shown efficacy on relieving symptoms and changing X-ray image, these new agents are expensive and not available for all patients. In attempt to standardize and rationalize treatment for PsA, many national rheumatology associations and evaluation groups in European and American countries have set different guidelines for the use of these therapies. This view analyses different guidelines and highlights their strengths and limitations.

Psoriasis；Arthritis；Biologic agent；Treatment；Guideline

R751

A

1674-1293(2010)02-0082-04

李承新

2009-09-09

2009-12-04）

（本文編輯 敖俊紅）

710032 西安，第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院皮膚科（李承新，劉博強(qiáng)）

李承新，男，主任醫(yī)師、教授，研究方向：銀屑病、皮膚激光美容、過敏性皮膚病

E-mail: dr.lichengxin@gmail.com