周強(qiáng)，易興陽，池麗芬

(瑞安市人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，浙江 溫州 325200)

近年來，心腦血管疾病的發(fā)生率有著明顯的增高，其中許多病理生理方面的因素需要去探討。血小板白細(xì)胞聚集體（platelet-leukocyte aggregates，PLA）作為一種影響血栓形成的因素，近幾年逐漸引起國內(nèi)外心腦血管病專家的重視。研究PLA的發(fā)生機(jī)制有利于加深對疾病本身的認(rèn)識，指導(dǎo)疾病的診斷和治療，有利于對疾病本身的監(jiān)測，形成更深層次的疾病預(yù)警。

1 PLA的發(fā)生機(jī)制

研究表明，血小板和白細(xì)胞分別活化后，其表面的黏附分子增加，黏附分子通過配體相互結(jié)合和（或）通過纖維蛋白原在黏附分子之間的橋接作用形成PLA。血小板活化后，血小板膜表面的P-選擇素和糖蛋白（GP）IIb/IIIa的表達(dá)增加。P-選擇素即CD62P，是一種跨膜糖蛋白，主要存在于活化血小板的α顆粒和內(nèi)皮細(xì)胞的Weibel-Palade小體(Weibel-Palade body，WPB)，伴隨著血小板活化，P-選擇素迅速定位于活化血小板的表面。 P-選擇素糖蛋白受體-1(P-selectin glycoprotein ligand-1， PSGL-1)，也是一種跨膜糖蛋白，其作為P-選擇素的結(jié)合配體，幾乎表達(dá)于所有白細(xì)胞的表面。 體內(nèi)外實(shí)驗已經(jīng)證實(shí)，PSGL-1是唯一與P-選擇素具有高親和力的配體，且抗PSGL-1單克隆抗體可以完全阻斷血流狀態(tài)下白細(xì)胞在表達(dá)P-選擇素細(xì)胞上的滾動以及靜止?fàn)顟B(tài)下白細(xì)胞與表達(dá)P-選擇素細(xì)胞的黏附[3]?；罨“蹇梢酝ㄟ^表面的P-選擇素和白細(xì)胞表面的PSGL-1結(jié)合形成PLA。此外，白細(xì)胞表面的黏附受體Mac-1（CD11b/CD18）和血小板表面的GPIIb/IIIa分別與纖維蛋白原形成橋接作用，從而也形成PLA[4]。已有臨床研究表明，PLA尤其是血小板-單核細(xì)胞聚集體(platelet monocyte aggregates， PMA)可以作為評價血小板活化的指標(biāo)。Michelson等[1，5]的研究表明，PMA在評價血小板活化方面與P-選擇素相比是一種更加敏感的指標(biāo)，且PMA目前在臨床上已經(jīng)成為急性冠脈綜合征和冠脈介入手術(shù)抗血小板治療中的新興研究靶點(diǎn)[2]。

2 PLA形成的影響因素

多年臨床及病理研究發(fā)現(xiàn)，PLA的形成并非由單一因素決定，而是受多種因素的影響。

2.1 情緒、應(yīng)激及高強(qiáng)度鍛煉對PLA的影響 研究表明，情緒過分激動、精神壓力過大及高強(qiáng)度鍛煉對有基礎(chǔ)疾病的患者而言可能會使病情惡化，特別是那些有著心腦血管疾病的患者。 Strike等[6]的研究證實(shí)，在排除了年齡、體重指數(shù)、吸煙水平及藥物治療的不同等帶來的影響之后，情緒激發(fā)組與對照組相比，PMA、血小板淋巴細(xì)胞聚集體（platelet lymphocyte aggregates，PLyA）以及血小板中性粒細(xì)胞聚集體(platelet neutrophil aggregates，PNA)的形成有明顯的增加，尤其是PMA的增加更加明顯；同時還證實(shí)患者體內(nèi)PLA的增加越明顯，越容易誘發(fā)冠脈疾病的發(fā)生。此外 Strike等[7]及Brydon等[8]人的研究也發(fā)現(xiàn)，血小板活化會增加應(yīng)激誘發(fā)的冠脈疾病的風(fēng)險。總體研究表明情緒誘發(fā)可能使得有著基礎(chǔ)疾病的患者罹患心腦血管病的風(fēng)險增加。同時Hilberg等[9]研究還發(fā)現(xiàn)，隨著患者身體鍛煉強(qiáng)度的增加，其體內(nèi)PLA的形成概率將會增加，而通過服用阿司匹林僅能起到有限的保護(hù)作用。

2.2 維生素對PLA的影響 一些研究表明，吸煙可以誘導(dǎo)患者循環(huán)血液中白細(xì)胞的募集和黏附到內(nèi)皮細(xì)胞從而啟動炎癥反應(yīng)、肺氣腫并加速動脈的硬化。維生素C作為一種抗氧化劑，可以降低吸煙患者體內(nèi)過高的血小板活化狀態(tài)。來自Lehr等[10]的研究表明，通過飲食中添加抗氧化劑維生素C可以抑制白細(xì)胞黏附到內(nèi)皮細(xì)胞，從而抑制血小板活化因子（platelet-activating factor，PAF）及其類似物的形成，降低血小板白細(xì)胞聚集體的形成。同樣Lehr等[11]的研究還表明，維生素C能夠完全抑制低密度脂蛋白誘導(dǎo)的PLA的形成，但對于抑制白細(xì)胞滾動到微血管內(nèi)皮不起作用。此外，有關(guān)維生素其他方面的研究指出，維生素E可以抑制P-選擇素在人體血小板上的表達(dá)，減弱PLA的形成，其具體作用機(jī)制主要是通過抑制血小板蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)的活性來實(shí)現(xiàn)的。

2.3 感染對PLA的影響 據(jù)有關(guān)調(diào)查統(tǒng)計，在急性冠脈綜合征和缺血性腦卒中的患者中，血小板的活性明顯升高。Zeller等[12]人對58例中風(fēng)患者進(jìn)行統(tǒng)計分析，其中21例有新近感染而另外37例無感染，同時選取58例正常人作為對照組進(jìn)行PLA和血小板活性的研究，最終證實(shí)在缺血性腦卒中的患者當(dāng)中，新近的感染會促進(jìn)PLA的形成，同時會加劇腦卒中嚴(yán)重性。因此，在臨床實(shí)踐中除對常見心腦血管危險因素重視之外，也應(yīng)對患者進(jìn)行積極預(yù)防院內(nèi)、外感染，降低心腦血管疾病患者的發(fā)病可能。

2.4 血脂對PLA的影響 據(jù)有關(guān)資料報道，高脂血癥會加重缺血再灌注后的微血管損傷，高脂血癥患者體內(nèi)PLA、PMA及PNA的水平均明顯高于正常人，并且一些血小板處于活化狀態(tài)。它們可以增加脂質(zhì)過氧化作用、細(xì)胞早期凋亡、PLA形成以及伴隨這一過程的血小板聚集。他汀類藥物可以改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能、增加內(nèi)皮NO的生物利用度并同時抑制過高的血小板活化[13]?？傊?，在臨床上應(yīng)積極治療高脂血癥，降低PLA水平，降低心腦血管疾病的發(fā)生危險。

2.5 血糖對PLA的影響 糖尿病是目前危害人類健康的又一嚴(yán)重疾病，血糖的異常同時參與了血小板和白細(xì)胞功能紊亂。 Kaplar等[14]對90例糖尿病患者進(jìn)行血液中PLA定量研究，其中包括29例1型糖尿病患者和61例2型糖尿病患者及23例正常個體。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者體內(nèi)PLyA和PNA的增加數(shù)目與正常個體沒有明顯差異，而相比之下PMA的數(shù)目卻有明顯的增加，特別是在那些有糖尿病微血管病變并發(fā)癥的患者如糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎病患者，PMA的增加更加明顯。Elalamy等[15]的研究也發(fā)現(xiàn)，PMA可以作為評價糖尿病微血管病變的敏感標(biāo)志物，同時研究還發(fā)現(xiàn)，胰島素治療的糖尿病患者，胰島素并不能明顯地抑制血小板表面P-選擇素的表達(dá)，同時對于抑制纖維蛋白原連接到單個的血小板上作用不大，相反胰島素會增加PLA的形成。

2.6 血壓對PLA的影響 眾多的研究表明，存在單一一種或者聯(lián)合兩種或幾種危險因素會使得微血管在抵御缺血再灌注時的血管脆性增加，這種脆性的增加主要是由于擴(kuò)大的炎癥細(xì)胞的相互作用、內(nèi)皮細(xì)胞屏障的破壞以及脂質(zhì)的過氧化增加引起，因此長期的高血壓將會導(dǎo)致血管的脆性增加。 Kurose等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，在正常血壓與長期高血壓的人群中，白細(xì)胞黏附、定位和PLA的形成在缺血再灌注后均有明顯的增加，兩者之間沒有明顯的差異；但在白蛋白的漏出方面，長期高血壓患者卻有明顯的增加，且這種增加的機(jī)制主要是通過白細(xì)胞CD18整合素和內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子（ICAM-1）相互作用形成的，因此減少蛋白的漏出，應(yīng)首先給予降血壓治療。至于長期的高血壓是否會影響PLA的形成，目前國內(nèi)外研究較少，還有待于進(jìn)一步的深層探討。

2.7 其他 沒食子酸，又名3，4，5-三羥基苯甲酸，是一種多酚類抗氧化劑，普遍存在于紅酒當(dāng)中。來自Appeldoorn等[17]臨床研究發(fā)現(xiàn)，生存在地中海區(qū)域的人群，雖然有高脂肪攝入，但其心腦血管病發(fā)病率卻處于一種較低趨勢，這主要?dú)w功于沒食子酸的作用，因為當(dāng)?shù)鼐用耧嬘眉t酒量要高于一般人群。沒食子酸與血小板表面的P-選擇素有著高親和力，通過黏附和拮抗P-選擇素來調(diào)節(jié)P-選擇素的活性，干預(yù)其誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和動脈硬化，干預(yù)炎癥病理和血小板的活化。

Wacker等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，七氟醚可以抑制血小板表面P-選擇素的表達(dá)，同時降低ADP誘導(dǎo)的PLA的形成，因此可以用來對抗血栓性炎癥反應(yīng)。

Shigematsu等[19]的研究表明，低濃度緩激肽可以增加紅細(xì)胞的黏滯度而不影響白細(xì)胞的黏附；相反，高濃度緩激肽會降低紅細(xì)胞黏度，同時增加PLA的形成并誘導(dǎo)白細(xì)胞黏附到毛細(xì)血管后微靜脈，因此合理控制緩激肽的濃度至關(guān)重要。

3 抗血小板藥物在臨床應(yīng)用中對PLA的影響

抗血小板藥物廣泛用于心腦血管病的防治。阿司匹林作為一種有效的抗血小板聚集藥物廣泛應(yīng)用于心腦血管事件的一級預(yù)防和二級預(yù)防，其通過不可逆地乙酰化脂肪酸COX-1活性部位的529位絲氨酸， 阻止花生四烯酸與其乙酰化位點(diǎn)相結(jié)合， 抑制血栓素A2(thromboxaneA2， TXA2)合成， 發(fā)揮抗血小板聚集作用。然而Serebruany等[20]進(jìn)行了阿司匹林對PLA形成影響的研究，結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)，阿司匹林只是抑制了TXA2途徑引起的血小板活化，而不能抑制其他途徑，如凝血酶、PAF和ADP等誘導(dǎo)的血小板活化，不能減少血小板表面P-選擇素和白細(xì)胞表面CD11B的表達(dá)因此不能抑制PLA的形成。Klinkhardt等[21]的研究表明氯吡格雷或加用阿司匹林在治療動脈硬化患者方面可以明顯降低PLA的形成，尤其是PMA的形成，同時下調(diào)單核細(xì)胞MAC-1的表達(dá)；相反單用阿司匹林組及不治療組PLA卻明顯增加。Serebruany等[22]及Perneby等[23]的研究表明在新發(fā)腦卒中、心肌缺血患者中，阿司匹林和氯吡格雷的聯(lián)用可以明顯地抑制由ADP、凝血酵素和膠原誘導(dǎo)的血小板的活化，進(jìn)而降低了PLA的形成。GPIIb/IIIa拮抗劑如阿昔單抗、依替巴肽對PLA的形成也有一定的影響Palmerini等[24]的研究表明，冠脈血管成形術(shù)的患者短期內(nèi)應(yīng)用阿昔單抗治療可以降低PLA的形成，但同時也增強(qiáng)了P-選擇素介導(dǎo)的白細(xì)胞黏附到膠原和血小板表面的von Willebrand 因子，因此較長時間的阿昔單抗治療不但不能減少反而會增加PLA的形成。同時Lee等[25]的研究證實(shí)，依替巴肽通過抑制血小板聚集、減少可溶性CD49L和改變血漿中炎癥介質(zhì)的水平，可以使鏈狀紅細(xì)胞貧血的患者受益。其他方面如Gurbel等[26]的研究證實(shí)在冠脈疾病中依替巴肽可以快速地抑制血小板的聚集并降低GPIIb/IIIa的活性，但是同時也證實(shí)PLA的增加會導(dǎo)致微血管的閉塞。目前其他抗血小板藥物，如磷酸二酯酶抑制劑雙密達(dá)膜等對PLA形成的影響臨床報道的不多。Weyrich等[27]研究表明雙密達(dá)膜可以通過作用于PLA上特殊的靶點(diǎn)來抑制其基因的表達(dá)，從而阻止PLA的形成。但也有報道表明，單用雙密達(dá)膜對PLA的形成沒有影響，而合用阿司匹林可以明顯地減少PLA的形成[28]?？傊?，目前對抗血小板活化的藥物對PLA形成的影響還有待于進(jìn)一步的研究。

4 總結(jié)

綜上所述，隨著近幾年來對血小板及PLA的深入研究，在臨床中理解PLA的發(fā)生機(jī)制，注意誘發(fā)PLA升高的影響因素，并將其影響因素深入應(yīng)用到臨床，同時選擇合適的抗血小板活化藥物，對于心腦血管疾病的預(yù)防與治療具有深遠(yuǎn)的意義。同時PLA尤其是PMA的形成已經(jīng)成為影響心腦血管疾病獨(dú)立的危險因素，在以后深入的研究中應(yīng)該引起廣大心腦血管研究者的高度重視。此外PMA已經(jīng)成為評價血小板活化更加敏感的指標(biāo)，對其進(jìn)行深入研究將會大大有助于更好地指導(dǎo)臨床心腦血管病的治療?？傊?，研究PLA無論在疾病的預(yù)防還是臨床治療都具有深遠(yuǎn)的意義，是心腦血管疾病一個具有重要應(yīng)用價值的研究方向。

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