龔燕平 李春霖

(解放軍總醫(yī)院南樓內(nèi)分泌科 北京 100853)

脂聯(lián)素是一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子,主要由脂肪細(xì)胞分泌,具有降糖、調(diào)脂、增加胰島素敏感性、抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化等多種保護(hù)性效應(yīng),是唯一與體脂含量成負(fù)相關(guān)的脂肪因子。但直到2003年脂聯(lián)素受體被發(fā)現(xiàn)后,對(duì)脂聯(lián)素發(fā)揮作用的具體機(jī)制才得以進(jìn)一步明確,因此脂聯(lián)素受體迅速成為近年來研究的熱點(diǎn)。隨著對(duì)脂聯(lián)素受體的研究,人們逐漸認(rèn)識(shí)到AdipoR1/2可能在疾病的調(diào)控過程中起著不同的作用,阻斷和激活不同組織脂聯(lián)素受體的表達(dá),有可能有針對(duì)性地對(duì)脂肪分布、能量代謝、胰島素敏感性和動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)行干預(yù)和調(diào)控,有著重要的臨床意義。

1 脂聯(lián)素受體的結(jié)構(gòu)與分布

2003年Yamauchi[1]等從Ba/F3細(xì)胞中提取出脂聯(lián)素特異性受體的cDNA,把他們編碼的2種蛋白質(zhì)分別命名為AdipoR1和AdipoR2。AdipoR包含7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域,N端在細(xì)胞內(nèi),C端在細(xì)胞外。兩種受體有高度保守性,可激活一套信息分子如PPAR-α、AMPK、促分裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)等。其表達(dá)具有晝夜節(jié)律性(10∶00～18∶00 處于高水平),分泌呈正弦波型。

研究已經(jīng)證實(shí)脂聯(lián)素受體分布廣泛:在腦、心、腎、肝、肺、骨骼肌、脾、睪丸等多種器官中均有表達(dá)；大部分組織細(xì)胞如內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、胎盤滋養(yǎng)層(細(xì)胞和合體)、成骨細(xì)胞等,均已發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素受體的表達(dá)。其中AdipoR1分布廣泛；而AdipoR2則主要分布于肝臟肝細(xì)胞胞漿內(nèi)。但對(duì)AdipoR1和AdipoR2的具體分布情況,各研究結(jié)果稍有差別。Yamauchi等對(duì)人和小鼠的研究認(rèn)為骨骼肌AdipoR1的表達(dá)最為豐富。我們[2]對(duì)Wistar大鼠的研究顯示,AdipoR1在脂肪細(xì)胞和睪丸的表達(dá)最多。Civitarese等[3]對(duì)正常人骨骼肌的研究則認(rèn)為AdipoR1/2均高表達(dá)?？偟膩碚f,脂聯(lián)素受體與各器官組織的病理生理功能是密切相關(guān)的,受體分布的器官差異提示其調(diào)節(jié)機(jī)制存在不同,對(duì)不同組織表達(dá)調(diào)控的研究,有助于進(jìn)一步了解各種疾病發(fā)生發(fā)展過程,從而為疾病的預(yù)防和治療提供指導(dǎo)。

2 在脂肪組織的表達(dá)與肥胖、胰島素抵抗有關(guān)

脂肪組織不僅是重要的儲(chǔ)能器官,而且是重要的內(nèi)分泌器官,對(duì)代謝的調(diào)節(jié)有著重要的作用。葉承志[4]等的研究發(fā)現(xiàn),在油酸誘導(dǎo)SW872前脂肪細(xì)胞分化過程中,脂聯(lián)素受體的表達(dá)與前脂肪細(xì)胞的分化程度有關(guān)。Fasshauer[5]等的研究進(jìn)一步顯示,在3T3-L1前脂肪細(xì)胞的分化過程中,AdipoR1增加1.4倍,而AdipoR2的增加達(dá)4.8倍；加入生長(zhǎng)激素對(duì)AdipoR1的表達(dá)無影響,但以劑量和時(shí)間依賴的方式誘導(dǎo)AdipoR2合成的增加。Del Rineon[6]等也證實(shí)在給予生長(zhǎng)激素后,生長(zhǎng)激素缺乏大鼠AdipoR2的表達(dá)呈劑量依賴性增加。因此脂聯(lián)素受體與脂肪細(xì)胞的分化成熟關(guān)系密切,尤其是AdipoR2發(fā)揮著重要的作用。

脂肪組織分為皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪,其作用和功效有所不同,內(nèi)臟脂肪被認(rèn)為是腹型肥胖的主要原因,與胰島素抵抗的發(fā)生關(guān)系密切,內(nèi)臟脂肪過多是胰島素抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。脂聯(lián)素受體與脂肪細(xì)胞的分化有關(guān),就自然會(huì)影響不同脂肪組織的生成,調(diào)節(jié)脂肪的分布,從而影響體型和胰島素敏感性。研究已經(jīng)證實(shí)脂聯(lián)素受體在不同脂肪組織的表達(dá)不同。Bluher M等[7]對(duì)小鼠的研究顯示,AdipoR1在皮下脂肪組織的表達(dá)較少；AdipoR2在性腺脂肪組織的表達(dá)較高。對(duì)大鼠的研究進(jìn)一步證實(shí),高脂飼養(yǎng)胰島素抵抗大鼠脂肪組織的AdipoR1表達(dá)減少,而胰島素增敏劑吡格列酮可以部分增高AdipoR1的表達(dá)[8]。

綜上所述,脂肪組織脂聯(lián)素受體表達(dá)的改變,在脂肪細(xì)胞的分化成熟、脂肪的分布和胰島素敏感性的調(diào)節(jié)中均發(fā)揮一定的作用(前者以AdipoR2為主),其表達(dá)的減少與肥胖和胰島素抵抗的發(fā)生有關(guān)。

3 在骨骼肌的表達(dá)與血糖、血脂水平關(guān)系密切

骨骼肌是胰島素作用3大靶器官之一,因此對(duì)調(diào)節(jié)代謝、改善胰島素敏感性有著重要的作用。有研究顯示人體80%的葡萄糖可通過骨骼肌的有氧氧化代謝。因此若骨骼肌功能異常,則代謝異常的發(fā)生率將明顯增高。Inukai等[9]的研究證實(shí),在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的骨骼肌內(nèi),AdipoR1的表達(dá)約增加2.5倍,給予胰島素治療后可恢復(fù)正常水平。Staiger等[10]對(duì)40例葡萄糖耐量正常有糖尿病家族史的患者進(jìn)行了研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)其肌管AdipoR1水平比AdipoR2高1.8倍,AdipoR1的表達(dá)與血清胰島素、C肽、甘油三酯、膽固醇濃度有關(guān),是第一時(shí)相胰島素分泌的獨(dú)立決定因子；而AdipoR2的表達(dá)與血中甘油三酯的濃度相關(guān)。因此,骨骼肌脂聯(lián)素受體的表達(dá)與血糖、血脂水平關(guān)系密切；高糖、高脂血癥可降低其表達(dá),以AdipoR1的改變更為明顯；AdipoR1甚至可通過某些未知的反饋機(jī)制調(diào)節(jié)胰島素的分泌。

4 在肝臟的表達(dá)與胰島素敏感性有關(guān)

肝臟是調(diào)節(jié)代謝的重要器官,脂聯(lián)素受體在肝臟的表達(dá)以AdipoR2為主,各種研究均證實(shí)AdipoR2在肝臟高表達(dá),脂聯(lián)素主要通過與AdipoR2結(jié)合發(fā)揮其調(diào)節(jié)肝臟功能和改善代謝的作用。Kaser[11]等發(fā)現(xiàn),非酒精性肝炎患者肝臟中AdipoR1的表達(dá)無明顯改變,而AdipoR2的表達(dá)顯著減少,且AdipoR2的表達(dá)與血清ALT、AST水平及肝臟纖維化程度呈負(fù)相關(guān)。對(duì)HepG2肝細(xì)胞株的研究也顯示,當(dāng)軟脂酸濃度為生理濃度的2倍(200μmol/L)以上時(shí),AdipoR1的表達(dá)無明顯改變,而AdipoR2的表達(dá)明顯下降,吡格列酮可部分逆轉(zhuǎn)這種改變[12]。從以上可知,肝臟AdipoR2的表達(dá)在保護(hù)肝臟、調(diào)節(jié)胰島素敏感性的過程中發(fā)揮重要的作用,是噻唑烷二酮類藥物改善胰島素敏感性的機(jī)制之一。

5 脂聯(lián)素受體在胰島β細(xì)胞的表達(dá)調(diào)控

目前針對(duì)胰島β細(xì)胞脂聯(lián)素受體表達(dá)和調(diào)控的研究非常有限,只有3項(xiàng):Waki[18]等證實(shí)胰島β細(xì)胞同時(shí)表達(dá)AdipoR1和Ad ipoR2,且以Ad ipoR1為主；國(guó)內(nèi)顧衛(wèi)瓊的研究與此相同；Kharroubi[13]等證實(shí)不飽和脂肪酸可使胰島β細(xì)胞AdipoR1和AdipoR2的表達(dá)增加,而棕櫚酸對(duì)受體的表達(dá)無明顯影響。對(duì)胰島β細(xì)胞脂聯(lián)素受體表達(dá)的作用尚有待進(jìn)一步研究,目前推測(cè)高血糖、高血脂減少脂聯(lián)素受體的表達(dá),是胰島素分泌功能降低的機(jī)制之一,增加脂聯(lián)素受體的表達(dá)有可能改善胰島β細(xì)胞的功能。

6 在血管的表達(dá)對(duì)血管有保護(hù)作用

研究發(fā)現(xiàn),AdipoR1和AdipoR2均可在動(dòng)脈硬化灶出現(xiàn),且都在單核細(xì)胞中表達(dá),AdipoR1含量更多。Chinetti等[14]觀察到人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中同時(shí)有Ad ipoR1/2的表達(dá),高表達(dá)Ad ipoR1。PPARα配體(Wy214,643) 和PPARγ配體(羅格列酮和GW929)不影響人巨噬細(xì)胞AdipoR1的表達(dá),但以劑量依賴的方式正性調(diào)節(jié)AdipoR2表達(dá)。這說明脂聯(lián)素受體除了通過改善糖、脂代謝和胰島素敏感性起到血管保護(hù)作用外,還具有對(duì)血管動(dòng)、靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的直接保護(hù)作用,但其具體作用機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述,對(duì)脂聯(lián)素受體的深入研究,可以進(jìn)一步在分子水平了解糖尿病、肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化間的關(guān)系。通過探討脂聯(lián)素受體在不同組織的表達(dá)與調(diào)節(jié),了解其作用的組織特異性,可以更好地為防治糖尿病及其大血管病變提供新的思路,設(shè)計(jì)以脂聯(lián)素受體作為分子靶點(diǎn)的抗糖尿病、抗動(dòng)脈粥樣硬化和代謝綜合征的新型藥物。

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