趙肖 綜述 王孟昭 審校

可曲支氣管鏡檢查是呼吸科常用的檢查方法之一，觀察到可疑病灶即行活檢和毛刷，但對于縱隔肺門淋巴結(jié)腫大或粘膜下病變等情況，常規(guī)方法不能明確診斷。20世紀80年代，經(jīng)支氣管針吸活檢（transbronchial needle aspiration, TBNA）開始應(yīng)用于臨床，利用該技術(shù)可以獲得縱隔肺門淋巴結(jié)的細胞學和/或組織學標本，從而明確診斷。TBNA雖然是一種有創(chuàng)檢查，但是其損傷小，安全性很高，感染性并發(fā)癥很少見[1,2]。本文對其臨床應(yīng)用和進展進行綜述。

1 TBNA的發(fā)展

TBNA是指利用特制的帶有可彎曲導管的穿刺針，通過支氣管鏡的活檢孔道進入氣道，穿透氣管支氣管壁進入病灶內(nèi)，負壓吸引獲得細胞學和/或組織學標本。1949年TBNA之父阿根廷Schieppati開展硬質(zhì)氣管鏡下隆突下淋巴結(jié)穿刺；1983年美國Wang開始應(yīng)用纖維支氣管鏡，通過改進穿刺針和總結(jié)穿刺方法提高了診斷準確性；于2000年日本開始應(yīng)用凸面支氣管內(nèi)鏡超聲引導TBNA（convex probe endobronchial ultrasound TBNA, CPEBUS-TBNA），進一步提高了TBNA的準確性。

Herth等[3]比較了常規(guī)TBNA和先行EBUS然后進行TBNA的診斷效果，結(jié)果顯示穿刺成功（穿刺物可見淋巴組織或得到明確診斷）的比例對于隆突下淋巴結(jié)（共100例）分別為74%和86%；對于其它部位淋巴結(jié)（共100例）分別為58%和84%，可見EBUS的主要作用是非隆突下淋巴結(jié)的定位。Kanoh等[4]比較了實時EBUS-TBNA與先行EBUS然后進行TBNA的診斷效果，結(jié)果顯示實時EBUSTBNA的準確性為97%，而先行EBUS然后進行TBNA的準確性為76%。因此Olymous公司發(fā)明了CP-EBUS-TBNA，是一種真正的實時EBUS-TBNA。Yasufuku等[5]采用新設(shè)備穿刺70例疑似肺癌的患者，其中58例縱隔淋巴結(jié)和12例肺門淋巴結(jié)，結(jié)果顯示其敏感性為95.7%、特異性為100%。Vilman等對573枚淋巴結(jié)的總結(jié)顯示其總敏感性為92%；特異性為100%；準確性為94%。

2 TBNA對肺癌的診斷

TBNA有助于肺癌的確診，是取得肺癌病理學結(jié)果的有效方法之一，而且創(chuàng)傷性小、安全性好。Stratakos等[6]用19 G穿刺針診斷肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，共77例患者接受了檢查，其中66例有肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，TBNA診斷的敏感性為87.9%（58/66），其中小細胞肺癌為94%。王孟昭等[7]分析了北京協(xié)和醫(yī)院2年間77例接受TBNA的患者，其中38例診斷為肺癌。77例患者共穿刺128個部位，225針，其中TBNA穿刺成功222針（98.7%）。38例肺癌患者中，TBNA總結(jié)果陽性31例（81.6%），其中9例患者TBNA涂片為唯一病理學證據(jù)。38例肺癌患者共穿刺63枚淋巴結(jié)，其中TBNA結(jié)果陽性41例（65.1%）。TBNA結(jié)果的陽性率與病理類型和淋巴結(jié)大小有關(guān)。13項TBNA試驗薈萃分析，每項入組10例-183例患者，其中6項試驗有手術(shù)病理證實，平均縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為34%，TBNA總的敏感性和特異性分別為39%和99%；7項試驗無手術(shù)病理證實，平均縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為81%，TBNA總的敏感性為78%。13項試驗共報道了2例大出血、1例氣胸需要胸腔引流、2例氣胸和1例縱隔氣腫不需要引流，總的并發(fā)癥為0.26%。

Patel等[8]回顧性分析了本單位8年的資料，根據(jù)TBNA的方法分為早期組（采用19 G或21 G穿刺針僅獲得細胞學標本）和后期組（采用19 G活檢針獲得組織學標本）。結(jié)果顯示兩種方法獲得滿意標本的比例分別為53%和91%，避免手術(shù)活檢的比例分別為35%和66%，兩組均有顯著差別。Skov等[9]分析了內(nèi)鏡超聲引導針吸活檢（EUS guided fine needle aspiration, EUS-FNA）和TBNA涂片病理學檢查的可重復性和影響因素。共102張涂片，由4位病理學醫(yī)師進行檢查2次，2次之間接受簡單培訓。4位病理學醫(yī)師均有15年病理學檢查經(jīng)驗，但檢查EUS-FNA和TBNA涂片的經(jīng)驗相差很大，有些沒有，有些有10年經(jīng)驗。結(jié)果顯示第一次檢查的可重復性很好，但通過培訓，重復性可進一步提高。因此可見內(nèi)鏡醫(yī)師的穿刺技術(shù)和病理學醫(yī)師的檢查技術(shù)均可以通過培訓和經(jīng)驗的積累而提高。

通過傳統(tǒng)支氣管鏡很難取得位于中央型肺實質(zhì)病變組織，因此對中央型肺癌診斷的特異性不高。對于非診斷性顯微支氣管鏡疑似肺癌的患者，可通過EBUS-TBNA進一步檢查確認。Tournoy等[10]回顧性分析了60例疑似肺癌的中央型肺實質(zhì)病變患者。這些患者接受EBUS-TBNA，如果EBUS-TBNA不能得出惡性疾病的病理診斷，則通過經(jīng)胸穿刺活檢或手術(shù)來確診。82%的患者之前做過非診斷性纖維支氣管鏡。所有的病例在超聲下均可見原發(fā)性肺病變。其中46例（77%）可通過EBUS-TBNA確診為肺癌，敏感性為82%（95%CI: 69%-91%），陰性預(yù)測值為23%（95%CI:5%-53%）。通過EBUS-TBNA，可使患者行經(jīng)胸穿刺活檢或手術(shù)診斷的人數(shù)分別減少47%和30%。由此可見，EBUSTBNA可作為中央型肺實質(zhì)病變患者行非診斷性支氣管鏡后的診斷性檢測。雖然EBUS-TBNA的診斷率和敏感性較高，但是陰性預(yù)測值卻并不令人滿意[11,12]。原因是一些小的轉(zhuǎn)移灶不易被EBUS-TBNA獲取。因此對于EBUS-TBNA陰性但其它檢查高度懷疑肺癌或生活于癌癥高發(fā)區(qū)的患者應(yīng)對陰性淋巴結(jié)進行活檢。

Herth等[13]近期進行了一項在單一支氣管鏡下聯(lián)合應(yīng)用EBUS-TBNA和EUS-FNA的研究。通過聯(lián)合應(yīng)用EBUSTBNA和EUS-FNA，在150例疑似非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的病例中，139例可以被確診（其中83例為男性，占91%；56例為女性；平均年齡為57.6歲）。對EBUS-TBNA和EUS-FNA檢查為陰性的病例，通過手術(shù)或臨床隨訪來確定。在被確診的139例患者中，共有619枚淋巴結(jié)被穿刺活檢。其中EUS-FNA檢測了229枚，EBUSTBNA檢測了390枚，敏感性分別為89%和92%。而聯(lián)合應(yīng)用的敏感性為96%，陰性預(yù)測值為95%，均優(yōu)于單用任何一種檢測方法。

穿刺所得到的組織除進行病理學檢查外，還可進行其它檢查。Nakajima等[14]利用EBUS-TBNA的組織進行EGFR基因突變檢測，對46例患者的石蠟包埋的EBUSTBNA的組織進行分析。結(jié)果顯示43例可進行分析，其中11例（25.6%）有外顯子19/21突變。近期Garcia-Olivé等[15]對20例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肺腺癌患者進行了EBUS-TBNA。對穿刺組織提取DNA進行EGFR基因突變檢測，其中2例（10%）有外顯子19/21突變。

3 TBNA在肺癌分期中的作用

縱隔肺門淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況對于NSCLC的分期非常重要，并決定治療方案和治療效果。因此取得縱隔肺門淋巴結(jié)細胞學和/或病理學樣本，對NSCLC有著重要意義。TBNA技術(shù)用于肺癌的分期要求能準確進行較小淋巴結(jié)的穿刺。由于縱隔鏡不能穿刺肺門淋巴結(jié)，因此EBUS-TBNA在肺門淋巴結(jié)分期中的作用更為顯著。Yasufuku等[16]比較了CT、PET和EBUS-TBNA在肺癌患者縱隔淋巴結(jié)診斷中的作用。共102例患者，包括147枚縱隔淋巴結(jié)和53枚肺門淋巴結(jié)。EBUS-TBNA證實24例患者中37站淋巴結(jié)陽性。CT、PET和EBUS-TBNA診斷縱隔和肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性分別為76.9%、80.0%和92.3%；特異性分別為55.3%、70.1%和100%，準確性分別為60.8%、72.5%和98.0%。TBNA的敏感性和特異性均明顯高于CT和PET。另一項多中心研究[17]對213例PET或CT肺門淋巴結(jié)陽性的患者進行了EBUS-TBNA。之后通過外科手術(shù)分級和臨床隨訪作為標準。研究顯示EBUSTBNA的敏感性、特異性和陽性診斷率分別為91%、100%和92.4%。因此對CT/PET陽性的疑似肺癌患者進行EBUSTBNA可提高診斷率，并對準確分期有幫助。

EBUS-TBNA對不同組織類型的NSCLC縱隔淋巴結(jié)的診斷率不同。Hwangbo等[18]對EBUS-TBNA和CT/PET結(jié)果進行了亞組分析。對于腺癌患者，EBUS-TBNA的陰性預(yù)測值高于CT/PET（94.6% vs 77.8%, P=0.044）；而對于鱗癌患者，兩者的假陰性率相似。因此，EBUS-TBNA對于腺癌患者的縱隔淋巴結(jié)分級更有意義。

對于直徑小于1 cm的縱隔淋巴結(jié)，TBNA有無意義呢？Herth等[19]總結(jié)了100例NSCLC患者，共119枚淋巴結(jié)，直徑5 mm-10 mm。通過手術(shù)證實，EBUS-TBNA診斷了19例患者有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但2例假陰性。診斷的敏感性、特異性和準確性分別為92.3%、100%和96.3%。Hsu等[20]研究了常規(guī)TBNA對小縱隔淋巴結(jié)的診斷價值，回顧性分析了19例患者，PET/CT共發(fā)現(xiàn)了25枚可疑淋巴結(jié)，淋巴結(jié)短軸直徑平均為9.9 mm±3.0 mm，接受常規(guī)TBNA檢查。結(jié)果顯示敏感性、特異性和準確性分別為81.8%、100%和84%，每枚淋巴結(jié)平均穿刺（2.36±0.49）次。25枚淋巴結(jié)中有9枚（36%）小于1.0 cm，準確性和敏感性分別為88.9%和87.5%。證實了對于小的肺門縱隔淋巴結(jié)，TBNA也可獲得病理學結(jié)果，也有很大地診斷意義。

Felix等[21]對CT和PET縱隔淋巴結(jié)陰性的臨床I期NSCLC患者進行了EBUS-TBNA，并經(jīng)手術(shù)驗證。156枚直徑5 mm-10 mm的淋巴結(jié)被檢測，其中手術(shù)證實10枚有轉(zhuǎn)移。其中9枚被EBUS-TBNA檢測出。EBUS-TBNA的敏感性、特異性和陰性預(yù)測值分別為89%、100%和98.9%。EBUS-TBNA對早期患者的分期和指導治療有重要意義。

局部晚期肺癌患者接受誘導化療和放療后是否出現(xiàn)降級決定了下一步治療方案，但是治療后再分期很困難，Kunst等[22]探索了TBNA再分期的價值。14例IIIa-N2 NSCLC患者接受了誘導化療和放療，手術(shù)前進行TBNA，共穿刺了17枚淋巴結(jié)。結(jié)果顯示17枚淋巴結(jié)PET均為陽性，但5例患者是假陽性；TBNA的診斷準確性為71%。

4 TBNA對肺部其它疾病的診斷

首先，TBNA可用于粘膜下病變的診斷，Shure等[23]檢查了31例這類患者，鉗夾陽性率為55%，TBNA為71%，兩者聯(lián)合為89%。Dasgupta等[24]診斷55例粘膜下病變，常規(guī)支氣管鏡診斷陽性率為42/55（76%），而結(jié)合TBNA診斷陽性率提高至53/55（96%）。

其次，TBNA也可有效地用于結(jié)節(jié)病的診斷。日本Oki等[25]前瞻性研究了TBNA在結(jié)節(jié)病中的診斷意義，共15例疑診結(jié)節(jié)病患者，先用EBUS-TBNA方法用22 G穿刺針穿刺，然后采用常規(guī)TBNA方法用19 G穿刺針穿刺。結(jié)果93%（14/15）的患者EBUS-TBNA/TBNA病理可發(fā)現(xiàn)非壞死性肉芽腫，結(jié)合臨床表現(xiàn)確診為結(jié)節(jié)病；另1例EBUS-TBNA/TBNA結(jié)果陰性者手術(shù)活檢病理為惡性黑色素瘤。EBUS-TBNA共穿刺了14例結(jié)節(jié)病患者中的23枚淋巴結(jié)，其中18枚（78%）淋巴結(jié)病理陽性，13例患者得到了病理診斷。TBNA也診斷了13/14（93%）患者。Garwood等[26]收集了接受EBUS-TBNA的50例疑似結(jié)節(jié)病患者的臨床資料，共穿刺了82枚淋巴結(jié)。通過隨訪48例診斷為結(jié)節(jié)病，41例（85%）患者EBUS-TBNA病理中可見非壞死性肉芽腫。Wong等[27]對65例疑似結(jié)節(jié)病的患者進行EBUS-TBNA檢查，共穿刺了77枚淋巴結(jié)。最終61例確診為結(jié)節(jié)病，其它4例為韋氏肉芽腫1例和未確定3例。61例結(jié)節(jié)病中56例（91.8%）EBUS-TBNA結(jié)果中可見非壞死性肉芽腫。

Tremblay等[28]對50例結(jié)節(jié)病患者的隨機對照試驗也得出了同樣的結(jié)論。該研究把50例患者隨機分為EBUSTBNA組和常規(guī)TBNA 19 G穿刺針穿刺組。其中，EBUSTBNA組24例患者，常規(guī)TBNA 19 G穿刺針穿刺組26例。通過雙盲法進行病理診斷，常規(guī)TBNA組的診斷率、敏感性、特異性分別為73.1%、60.9%、100%。而EBUSTBNA組分別為95.8%、83.3%、100%，均優(yōu)于常規(guī)TBNA組。EBUS-TBNA方法較常規(guī)TBNA 19 G穿刺針穿刺方法在診斷結(jié)節(jié)病上有明顯優(yōu)勢。

Kennedy等[29]分析了TBNA在淋巴瘤中的診斷價值，回顧性分析了2005年8月-2006年12月間所有因縱隔淋巴結(jié)腫大進行EBUS-TBNA的患者資料。共236例TBNA患者，其中25例疑似淋巴瘤，包括13例疑似淋巴瘤復發(fā)和12例診斷不清患者。通過半年以上的隨診，確定其中14例為良性淋巴結(jié)腫大，11例為淋巴瘤。EBUS-TBNA診斷的敏感性和特異性分別為90.9%和100%。

Nakajima等[30]對于支氣管囊腫壓迫引起氣道狹窄的患者，可以采用TBNA穿刺引流解決狹窄問題。Medford等[31]近期的一項小樣本研究也證實EBUS-TBNA對氣道閉塞患者的應(yīng)用價值。

因此，TBNA可用于肺癌患者的診斷和分期，也可用于多種其它肺部疾病的診斷，應(yīng)在呼吸科醫(yī)師中大力推廣。