陳仕高 王世鳳 高俊 張尚福

胸膜肺母細胞瘤（pleuropulmonary blastoma, PPB）是一種罕見的主要發(fā)生于嬰幼兒肺和胸膜的惡性腫瘤，又稱為兒童型肺母細胞瘤，分為I型、II型和III型，其臨床和病理上均有其獨特表現(xiàn)。現(xiàn)將收集的5例PPB并結合文獻對其臨床及病理學特點等進行分析。

1 材料與方法

1.1 材料 本組5例PPB中，4例為四川大學華西醫(yī)院1999年-2009年間外檢病例，1例為會診病例（表1）。

1.2 方法 5例PPB標本均用4%甲醛固定，石蠟包埋，行HE染色，部分病例選用Vimentin、Desmin、Myogenin、Myoactin、S-100、PCK、EMA和CD99等行免疫組化染色，免疫組化采用SP法，操作按試劑說明書進行，抗體及試劑均購自福州邁新生物技術開發(fā)有限公司。

表 1 5例胸膜肺母細胞瘤的臨床及病理特征Tab 1 Clinicopathological features of 5 cases of pleuropulmonary blastoma

2 結果

2.1 臨床資料 5例PPB臨床及病理特征見表1。5例均為女性患兒，年齡為21個月-47個月，平均年齡32.8個月，均無相關疾病家族史。以咳嗽、咳痰、氣急等呼吸系統(tǒng)癥狀為主要臨床表現(xiàn)，有的伴有發(fā)熱、嘔吐。影像學方面，CT檢查提示4例伴有胸腔積液，3例伴有縱隔移位，2例提示有肺不張；其中第1、2例病變區(qū)為高透亮氣體影，似肺大泡；第4、5例示胸腔內(nèi)巨大軟組織密度腫塊影，邊界不清，其內(nèi)密度不均等。術中見4例腫瘤位于胸腔，1例腫瘤位于左肺下葉外側近胸膜處，其中第2、4例腫瘤組織與胸壁粘連，第5例腫瘤組織與胸壁、肝臟、心臟及右肺粘連。

2.2 病理檢查

2.2.1 肉眼觀察 5例PPB均為單發(fā)，腫瘤小者1.5 cm×1 cm×1 cm，大者占滿整個胸腔。其中1例為單房囊性包塊，1例為多房囊性包塊，3例為實性包塊。實性包塊切面均為灰白色、魚肉狀，伴有出血及壞死。

2.2.2 光鏡觀察 5例中，第1例為I型PPB，腫瘤組織呈囊性（圖1A），與正常肺組織界限清楚，囊壁內(nèi)襯成熟的呼吸道上皮細胞；沿上皮下見原始間葉樣小細胞聚集，細胞圓形或短梭形，似葡萄狀肉瘤生發(fā)層（圖1B）。第2、3例為II型PPB，其中第2例腫瘤組織呈囊實性，囊性區(qū)呈典型I型PPB組織像，實性區(qū)大部向橫紋肌分化，部分區(qū)域腫瘤細胞異型明顯，另見散在幼稚的圓形和梭形細胞，并見陷入的良性上皮成分（圖1C）；第3例主要由實性腫瘤組織構成，腫瘤細胞為小圓形或短梭形原始間葉樣細胞，可見灶性軟骨樣結節(jié)（圖1D），并見出血、壞死及血栓形成，另見少許囊壁成分，其組織像同I型PPB。第4、5例為III型PPB，完全由實性腫瘤組織構成，均可見原始間葉樣細胞；兩例均伴橫紋肌肉瘤分化和灶性軟骨樣結節(jié)，其中第5例見大片壞死，部分區(qū)域呈間變性未分化肉瘤樣組織像（圖1E）。

2.3 免疫表型檢測 5例腫瘤細胞呈Vimentin（+）（圖1F），其中第2、4、5例腫瘤細胞向橫紋肌分化者呈Desmin（+）（圖1G）和Myogenin（+）（圖1H），第4例部分腫瘤細胞Myoactin（+）。第3、4、5例中軟骨樣結節(jié)細胞呈S-100（+）。5例腫瘤細胞均對CD99、PCK、EMA等呈陰性表達。

3 討論

PPB又稱為兒童型肺母細胞瘤，是一種罕見的主要發(fā)生于嬰幼兒肺和胸膜的惡性腫瘤。1989年PPB被確定為一種獨立的病理實體，WHO（2003）肺組織腫瘤分類將其歸入肺間葉源性腫瘤，迄今為止大約有300例病例報告[1]。目前將PPB分為3型：I型（多囊型）、II型（多囊伴實性結節(jié)型）和III型（實體型）。與經(jīng)典的肺母細胞瘤不同，PPB主要發(fā)生于嬰幼兒，約93%的患者小于6歲[2,3]，發(fā)生于成人者目前僅有4例報道[4]，性別上無明顯差異。I型PPB平均發(fā)病年齡為10個月，II型為36個月，III型為44個月[5]。I型PPB多局限于肺內(nèi)和/或臟層胸膜，II型和III型則多累及肺外如壁層胸膜、縱隔和膈肌等。PPB患者主要表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱、胸部或腹部疼痛等癥狀，另有報道[6,7]可出現(xiàn)張力性氣胸及膿胸。影像學方面，CT檢查常表現(xiàn)為囊實性混雜密度占位，囊內(nèi)可含多少不等氣體，也有類圓形或形態(tài)不規(guī)則軟組織密度占位，其內(nèi)可見不規(guī)則略低密度區(qū)；增強掃描實性部分有不同程度的增強，低密度區(qū)不強化；常合并胸腔積液、肺不張、肋骨破壞等。

圖 1 PPB的病理組織學圖像。A：I型PPB，腫瘤組織呈囊性（HE, ×40）；B：上皮下似葡萄狀肉瘤生發(fā)層的原始間葉細胞（HE, ×100）；C：示陷入的良性上皮成分（HE, ×100）；D：示軟骨樣結節(jié)分化（HE, ×40）；E：示間變性未分化肉瘤組織像（HE, ×400）；F：腫瘤細胞示Vimentin陽性（SP, ×200）；G：部分腫瘤細胞示Desmin陽性（SP, ×200）；H：部分腫瘤細胞示Myogenin陽性（SP, ×100）。Fig 1 Pathohistologic pattern of PPB. A: Type I PPB appears as cystic structure (HE, ×40); B: Primitive mesenchymal cells like cambium layer of botryoid sarcoma dispersed beneath the epithelium (HE, ×100); C: Benign epithelium entrapped within the tumor (HE, ×100); D: Nodules of cartilage in the tumor (HE, ×40); E: Histologic pattern like anaplastic undifferentiated sarcoma (HE, ×400); F: Tumor cells positive for Vimentin (SP,×200); G: Partial tumor cells positive for Desmin (SP, ×200); H: Partial tumor cells positive for Myogenin (SP, ×100).

肉眼觀察發(fā)現(xiàn)，I型PPB呈多房囊性結構；II型呈囊實性，囊壁較厚，可見突入囊腔的實性結節(jié)；III型病例為完全實性的包塊，切面質(zhì)軟、魚肉樣，常見出血和壞死。本組腫瘤大體表現(xiàn)與此一致，其中第1、2例手術中囊腔內(nèi)有氣體溢出，文獻中未見報道，提示腫瘤可能與氣道相通。組織學觀察發(fā)現(xiàn)，I型表現(xiàn)為囊壁內(nèi)襯以成熟的呼吸道上皮細胞，上皮下見原始間葉細胞，腫瘤細胞小而圓，可有橫紋肌母細胞分化；II型表現(xiàn)為在I型基礎上出現(xiàn)了灶性的實性區(qū)；III型完全由實性區(qū)構成。II、III型PPB實性區(qū)由幼稚的圓形或梭形細胞構成，可以伴有分化的和/或間變的肉瘤樣成分，包括胚胎性橫紋肌肉瘤（embryonal rhabdomyosarcoma, ERMS）、纖維肉瘤、間變性未分化肉瘤和以上腫瘤的混合成分，并可出現(xiàn)幼稚的軟骨樣結節(jié)，還可伴有脂肪肉瘤分化[8]。在腫瘤的早期，正常發(fā)育中的肺組織與腫瘤之間存在過渡，表現(xiàn)為肺泡間隔中的間葉性細胞增殖導致其均勻擴張增厚[3]，此即形成I型PPB的組織學變化。隨著腫瘤的進展，增殖的間葉性細胞形成實性結節(jié)突入囊腔，大體上即表現(xiàn)為囊實性結構，此即II型PPB；最后，實性結節(jié)完全取代囊性區(qū)，至此進展為III型PPB。在此演進過程中，增殖的間葉細胞可出現(xiàn)橫紋肌母細胞、軟骨結節(jié)等分化，且細胞異型性逐漸明顯。免疫表型檢測顯示腫瘤細胞呈Vimentin（+）表達，隨著原始間葉細胞出現(xiàn)分化則有相應的免疫表型表達如Desmin、Myogenin、MSA、SMA等。CK、EMA（+）表達僅見于腫瘤組織中陷入的非腫瘤性呼吸性上皮細胞。

PPB的診斷和鑒別診斷主要依靠病理形態(tài)表現(xiàn)和臨床資料如患者年齡等。PPB多見于6歲以下兒童，胸部影像學檢查可見肺周邊和/或胸膜孤立性占位，可以是囊性、實性或囊實性。對于I型PPB，由于其與某些肺先天性囊性病變在影像學、大體檢查方面均呈單純囊性結構，因此只有病理組織檢查才可區(qū)分。而肺先天性囊性腺瘤樣畸形（congenital cystic adenomatoid malformation, CCAM）和I型PPB在組織學改變上可有重疊[3,9]，且I型PPB囊壁被覆上皮下診斷性的原始間葉細胞分布常比較局限，導致它們之間區(qū)別極為困難。但I型PPB或多或少有原始間葉細胞分化，甚至有軟骨、纖維母細胞樣、脂肪樣分化，腫瘤細胞常有核型異常，其細胞免疫表型檢測顯示p53較強陽性表達，而CCAM與之不同，可資鑒別[10]。II型PPB腫瘤組織實性區(qū)及III型PPB需與以下腫瘤鑒別：①ERMS：PPB常有橫紋肌母細胞分化，甚至以ERMS成分為主，容易將其診斷為ERMS。但ERMS為單向性肌源性分化，無原始間葉細胞及軟骨樣成分[1,11]，且多發(fā)生在鼻腔、泌尿道、陰道等有腔器官，很少發(fā)生于胸膜，腫瘤組織內(nèi)無其它肉瘤和上皮成分。②某些惡性小圓細胞腫瘤：當PPB以原始間葉細胞成分為主時，需與原始神經(jīng)外胚葉腫瘤/Ewing's肉瘤、Askin瘤及促纖維增殖性小圓細胞腫瘤、轉移性腎母細胞瘤、淋巴瘤等鑒別。此時，臨床資料、免疫表型檢測甚至電鏡、遺傳學檢查有幫助。③經(jīng)典型肺母細胞瘤：當PPB中含有陷入的上皮成分時，可與經(jīng)典型肺母細胞瘤混淆。但經(jīng)典型肺母細胞瘤的上皮成分為類似于胎兒性腺癌的惡性原始上皮成分，而PPB的上皮成分為少量的正常的呼吸性上皮。④滑膜肉瘤：滑膜肉瘤常發(fā)生于青年人四肢大關節(jié)旁的深部軟組織，與PPB不同，瘤組織中始終可找到雙向分化的特征，且上皮成分亦為腫瘤性成分，一般不見原始間葉細胞及橫紋肌母細胞分化，腫瘤細胞異型性小且可彌漫性表達bcl-2蛋白。⑤肉瘤樣間皮瘤：肉瘤樣間皮瘤發(fā)病年齡較大，一般無PPB常見的原始間葉細胞及橫紋肌母細胞樣成分，腫瘤細胞免疫組化染色鈣結合蛋白抗體（calretinin）和間皮細胞抗體（mesothelial cell, MC）陽性支持間皮瘤的診斷。⑥其它惡性腫瘤：當PPB含有多種肉瘤分化甚至間變的肉瘤樣成分時，需與平滑肌肉瘤、惡性間葉瘤、未分化肉瘤、惡性畸胎瘤、黑色素瘤及其它胸膜發(fā)生的肉瘤鑒別。

PPB的生物學行為與腫瘤類型有關，I型PPB極少發(fā)生轉移，而25%以上的II、III型PPB可發(fā)生轉移[12,13]，主要轉移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)[11]和骨，且III型轉移率高于II型[5]。據(jù)文獻[3,14]報道，I型PPB的總生存率為85%-90%，而II、III型PPB總生存率分別約為60%和45%。PPB的治療方法包括手術切除、化療和放療等。對于肺的囊性病變，由于術前不能排除I型PPB的可能性，應一律外科手術切除[15]。對于I型PPB，若無肺外累及則行單純腫瘤手術切除[16]。也有報道[14,17]認為術后化療可降低I型PPB復發(fā)的風險并提高生存率。對于II、III型PPB應盡量完整切除腫瘤，并輔以化療。對于不能手術切除者可先行化療以縮小腫瘤體積使其可被切除[8]。術后有殘留病灶者可加放療，對于復發(fā)病例可考慮在大劑量化療后行自體干細胞移植[1,17]。但對于幼兒是否附加放療存在爭議，因為其可導致嚴重的并發(fā)癥[8]。對于PPB患者術后應使用胸部CT檢查嚴格隨訪3年以上[16]。