鐘 遠(yuǎn)

在社會(huì)老齡化所帶來(lái)的諸多問(wèn)題中,老年人用藥不合理現(xiàn)象已成為當(dāng)今較為多見(jiàn)而突出的問(wèn)題。英國(guó)報(bào)道,1993-2003年統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),≥60歲人口占整個(gè)人口的1/5,而他們所接受的處方占總處方的59%;他們的醫(yī)療支出占全國(guó)總醫(yī)療支出的半數(shù)以上[1]。由于老年人往往多種疾病或代謝異常并存,再加上處方不合理等多種原因,其服藥種類(lèi)偏多。國(guó)內(nèi)報(bào)道,同時(shí)使用3種藥物在老年患者中占50%,服用4～6種藥物占25%[2]。藥物不良反應(yīng)(adverse drug reactions,ADR)的發(fā)生率也隨年齡增高而增高。50～60歲患者的 ADR發(fā)生率為14.4%;61～70歲為15.7%;71～80歲為18.3%;80歲以上為24.0%[3]。據(jù)有關(guān)資料評(píng)估,中國(guó)每年約有5000萬(wàn)人住院,其中至少250萬(wàn)人(20%)是因ADR住院,50萬(wàn)人是嚴(yán)重的ADR,每年死亡約19萬(wàn)人[4]。藥源性死亡約占住院死亡人數(shù)的25.0%[3]。同時(shí)由藥物相互作用導(dǎo)致ADR的幾率也增加。據(jù)統(tǒng)計(jì),合用5種藥物ADR發(fā)生率為4.2%;合用6～7種藥物者為7.4%;合用11～15種藥物者為24.2%;合用16～20種藥物者為40.0%;合用21種藥物以上者為45%[5]。老年患者的ADR明顯高于其他年齡組,平均為22.2%,較青壯年高2～3倍[6]?？梢?jiàn),老年人在病理生理等諸多方面均有其特殊性,合理用藥問(wèn)題值得引起高度的關(guān)注。

1 老年人藥代動(dòng)力學(xué)的變化特點(diǎn)

1.1 藥物的吸收

1.1.1 胃酸缺乏及pH升高的影響 老年人胃壁細(xì)胞功能減退、胃酸分泌減少,胃內(nèi)容物pH升高,有些老年人胃液接近中性,女性的胃液胃酸變化尤為明顯。藥物的吸收通常為被動(dòng)吸收、吸收量取決于藥物的濃度梯度和油水分布系數(shù),胃液pH升高,直接影響酸性和堿性藥物的解離度、脂溶度,從而影響藥物的吸收。如苯巴比妥、地高辛的吸收速率因胃液pH值升高而減少,造成起效慢。

1.1.2 胃排空速度的影響 無(wú)論是酸性或堿性藥物,大多數(shù)是由小腸吸收,但老年人的胃排空速度減慢,致使口服藥物進(jìn)人小腸的時(shí)間延遲,導(dǎo)致吸收速率和血藥峰濃度下降,而吸收半衰期和血藥濃度達(dá)峰時(shí)間推遲,影響藥效的發(fā)揮。

1.1.3 胃腸活動(dòng)程度和吸收面積的影響 老年人的胃腸運(yùn)動(dòng)減慢,再伴有膽汁和腸道消化酶的減少,患者的便秘、腹瀉或應(yīng)用瀉藥等均可直接影響藥物的吸收。胃腸道吸收面積和吸收細(xì)胞亦可能減少,功能下降。

1.1.4 胃腸及肝血流的影響 老年人心輸出量的減少造成胃腸道及肝血流較正常成人減少40%～50%,若伴有心功能不全,則對(duì)地高辛、奎尼丁、普魯卡因胺和氫氯噻嗪的吸收顯著減少。但老年人口服普萘洛爾,其血藥濃度反較青年人高,這是因肝血流減少,首過(guò)效應(yīng)減弱,造成消除減慢,并非吸收增加。因此,應(yīng)注意老年人服用普萘洛爾后血藥濃度升高引起的不良反應(yīng)。

1.2 藥物的分布 老年人機(jī)體組成成分、血漿蛋白結(jié)合率、組織器官的血液循環(huán)、體液pH值、組織器官與藥物的親和力等都有不同程度的變化,從而影響藥物在體內(nèi)的分布,對(duì)各類(lèi)藥物影響的情況亦不相同。機(jī)體的組成成分是影響藥物分布的重要因素之一,75歲的老年人較40歲的青年人體內(nèi)水分絕對(duì)量或相對(duì)量下降10%～11%(主要是細(xì)胞內(nèi)液的減少);體內(nèi)脂肪隨年齡增長(zhǎng)而增加,如老年男性脂肪組織從占體重的18%增至36%,女性則從33%增至 48%;而非脂肪組織(如骨胳肌、肝、腦、腎)則逐漸減少。這樣導(dǎo)致了各種藥物因在機(jī)體脂肪和水中溶解度的不同而影響其組織分布。因此,65歲以上的老年人對(duì)乙醇、百服寧、氨基比林、杜冷丁等水溶性藥物分布容積較小,血藥濃度較高,約比59歲以下者高70%。相反,脂溶性較大的藥物,如地西泮、硝基地西泮、利多卡因等藥物在老年人組織中分布較多,且有性別依賴(lài)性,男性大于女性,藥物作用持久。老年人血漿白蛋白減少,因而使與蛋白結(jié)合率高的藥物游離型增加,表觀(guān)分布容積增加,藥物作用增強(qiáng),甚至可出現(xiàn)毒性反應(yīng)。如與蛋白高結(jié)合率的抗凝血藥華法林,若老年人使用成人劑量,可因血漿游離藥物增多而引起出血的危險(xiǎn)。嗎啡在老年人的血漿蛋白結(jié)合率較低,這是阿片類(lèi)藥物對(duì)老年人鎮(zhèn)痛效果較好的原因之一。老年人經(jīng)常同時(shí)應(yīng)用兩種或多種藥物,若某種藥物能從血漿中將另一種蛋白結(jié)合率高的藥物競(jìng)爭(zhēng)性地置換出來(lái),則更應(yīng)該注意。特別是對(duì)治療指數(shù)窄的藥物要重視血藥濃度監(jiān)測(cè),否則易發(fā)生高蛋白結(jié)合(＞80%的結(jié)合率)藥物的不良反應(yīng)。

1.3 藥物的代謝 肝臟是藥物代謝或生物轉(zhuǎn)化的主要器官,其衰老改變包括:(1)重量減輕,包括絕對(duì)重量和相對(duì)重量減少,人的肝臟重量在65歲后就開(kāi)始下降,青年人(20～44歲)肝重約為1100 g,而70歲時(shí)肝重僅為740 g。(2)功能性肝細(xì)胞數(shù)量減少,肝合成蛋白質(zhì)的能力降低,肝微粒體藥物代謝酶的活性降低。(3)肝臟血流量減少,肝容積縮小。這些因素改變對(duì)主要經(jīng)肝代謝滅活或需經(jīng)肝轉(zhuǎn)化方有效的藥物影響較大。同時(shí),老年人肝代謝藥物的代謝能力受吸煙、飲酒、疾病、臨床用藥、飲食等諸多因素的影響。這些因素使一些藥物的代謝比青年人緩慢,藥物半衰期一般較長(zhǎng),如氨基比林和保泰松的半衰期在青年人中分別為12和81 h,而老年人則為17和105 h;青年人苯巴比妥的肝氧化率約為25%,而老年人只有13%。因此,等劑量的異戊巴比妥在老年人的血藥濃度約高1倍,苯巴比妥、泰諾、吲哚美辛、氨茶堿和三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物等具有相同的情況。由于老年人藥物半衰期延長(zhǎng),藥物消除率降低,多次或反復(fù)給藥時(shí),穩(wěn)態(tài)血藥濃度升高,故老年人應(yīng)用主要經(jīng)肝臟代謝的藥物時(shí),用藥劑量應(yīng)為青年人的1/2～2/3。老年人肝臟代謝藥物的能力改變,不能采用一般的肝功能檢查來(lái)預(yù)測(cè),即正常的肝功能不一定說(shuō)明代謝藥物能力正常。另外,肝微粒體藥酶在老年人不易誘導(dǎo)增生,因此,對(duì)許多藥物較少發(fā)生耐藥性。由于老年人肝臟藥物代謝酶活性的個(gè)體差異大于年齡的差異,因此,亦不能按年齡推算肝藥酶的活性,而且老年人的非微粒體的酶活性不降低,如氧化乙醇的醇脫氫酶、氧化肼苯達(dá)嗪和普魯卡因胺的乙?；傅?故這些藥物人體內(nèi)代謝并不減慢。

1.4 藥物的排泄 隨著年齡增大,腎重量、腎單位數(shù)、腎小球細(xì)胞數(shù)和腎小管上皮細(xì)胞數(shù)均明顯減少;腎組織的形態(tài)學(xué)亦發(fā)生改變,可出現(xiàn)腎小球玻璃樣變、動(dòng)脈硬化及間質(zhì)纖維化等。伴隨腎的上述改變,腎血流量、腎小球?yàn)V過(guò)率、腎小管分泌和排泄功能均有所降低。由于腎功能隨年齡增長(zhǎng)而下降,主要經(jīng)腎排泄的藥物在老年人體內(nèi)消除緩慢,血漿半衰期延長(zhǎng),如地高辛、普魯卡因酰胺、鋰鹽、西咪替丁、氨芐青霉素、氨基苷類(lèi)抗生素、乙胺丁醇和大劑量呋喃妥因、金剛烷胺和頭孢菌素類(lèi)抗生素等。老年人的地高辛腎清除率與腎肌酐清除率平行下降,表明地高辛對(duì)老年人的毒性大是由于老年人腎功能降低,排泄緩慢所致。通常將血清肌酐濃度和腎肌酐清除率作為測(cè)定腎功能的指標(biāo)。肌酐清除率隨年齡增長(zhǎng)而降低,但血清肌酐濃度并不因之而增加。這是由于老年人肌肉萎縮,肌酐產(chǎn)生減少所致。臨床用藥時(shí),可根據(jù)肌酐清除率來(lái)調(diào)整用藥劑量。

1.5 藥物的相互作用[7～9]除了吸收、分布、代謝、排泄等過(guò)程的變化以外,同時(shí)應(yīng)用的各種藥物之間的相互作用也可能對(duì)老年人藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響,使血漿或組織中藥物濃度發(fā)生變化。藥物相互作用所引起的藥代動(dòng)力學(xué)變化給機(jī)體帶來(lái)的影響既可能是有益的,也可能是有害的。前者主要指藥物療效的延長(zhǎng)或增強(qiáng),如丙磺舒應(yīng)用后減慢青霉素的排出,復(fù)方磺胺甲基異惡唑與碳酸氫鈉合用可增加前者的吸收和溶解度等,后者主要指ADR加重或療效減弱。藥物相互作用致藥代動(dòng)力學(xué)變化或ARD加重的情況臨床并不少見(jiàn)。例如,非甾醇類(lèi)抗炎藥(NSAID)能使降壓藥或利尿藥的降壓、利尿作用減弱,使貯鉀利尿藥的貯鉀作用增強(qiáng),使雙香豆素類(lèi)藥物的抗凝作用增強(qiáng),使鋰鹽的腎清除率下降。因此,在應(yīng)用上述幾類(lèi)藥物時(shí),應(yīng)盡量避免同時(shí)應(yīng)用NSAID,或在聯(lián)合應(yīng)用時(shí)注意密切觀(guān)察,防止ARD發(fā)生。再如,H2-受體拮抗劑甲氰咪胍、雷尼替丁等和多種藥物之間的相互作用,也可使藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化。在應(yīng)用苯妥英鈉、利多卡因、茶堿、普萘洛爾、華法林等藥物時(shí),如同時(shí)應(yīng)用甲氰咪胍,可使上述藥物清除減少、血濃度增高,其原因可能與肝臟細(xì)胞色素P450(CYP)酶的抑制有關(guān)。應(yīng)用甲氰咪胍時(shí),也可使鐵劑、酮康唑、四環(huán)素、地高辛、潑尼松龍等藥物的吸收減少,其原因主要與胃酸分泌減少有關(guān)。某些抗酸藥也有類(lèi)似作用。又如環(huán)孢素A(CsA),其體內(nèi)清除率和血藥濃度可受多種藥物的影響,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)紅霉素、奎諾酮類(lèi)諾氟沙星、酮康唑、甲氰咪胍、Ca2+拮抗劑(硝苯吡啶等)、類(lèi)固醇激素、四環(huán)素類(lèi)、膽鹽等,可抑制肝內(nèi)CYP酶,從而使CsA血濃度增高;而利福平、異煙肼、磺胺甲基異惡唑、卡馬西平、苯妥英鈉等藥,可使肝內(nèi)CYP酶活性增高,增加肝內(nèi)CsA的清除,則可使CsA血濃度降低。老年人肝、腎功能均比非老年人有減退趨勢(shì),故應(yīng)用時(shí)更宜慎重。

1.6 其他因素對(duì)老年藥代動(dòng)力學(xué)的影響[10,11]老年人往往多種疾病共存,聯(lián)合用藥十分常見(jiàn)。多種藥物先后或同時(shí)應(yīng)用,往往會(huì)使藥效加強(qiáng)或削弱,乃至誘發(fā)中毒,若屬于配伍禁忌者,甚至可出現(xiàn)嚴(yán)重的ARD,如果被誤以為是原發(fā)疾病的病情發(fā)展,則會(huì)導(dǎo)致生命危險(xiǎn),因此必須仔細(xì)分析,妥善處理。此外,老年人幾種疾病同時(shí)存在,對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響更為復(fù)雜,如胃切除后的胃酸減少;充血性心力衰竭時(shí),心輸出量降低、心源性缺氧;或肝硬化時(shí),肝細(xì)胞嚴(yán)重受損,都能直接影響藥物在肝細(xì)胞內(nèi)代謝。飲食習(xí)慣對(duì)老年人影響較大,如少食、偏食、生活孤獨(dú)、情緒抑郁都會(huì)影響老年人的食欲,攝入量減少,蛋白質(zhì)缺乏及微量元素、維生素缺乏,可誘發(fā)藥代動(dòng)力學(xué)功能性紊亂,即使在常規(guī)用藥量下,也會(huì)出現(xiàn)中毒或明顯的藥效不足。曾有報(bào)道一組維生素C缺乏的老年人,在充分補(bǔ)足維生素治療時(shí),卻引起安替匹林排泄增加。又如吸煙者,尼古丁可影響肝臟微粒體酶系活性改變,使茶堿類(lèi)作用加強(qiáng)、或某些常規(guī)劑量藥物出現(xiàn)ARD等,這些都提示老年人臨床宜精簡(jiǎn)用藥。

2 老年人藥效動(dòng)力學(xué)的變化

藥物作用的強(qiáng)弱,不僅取決于血漿和組織內(nèi)的游離藥物濃度,而且與靶組織或靶細(xì)胞對(duì)藥物的反應(yīng)有關(guān)。在同一藥物濃度下,由于藥物特異性受體的密度、活性或受體后機(jī)制由結(jié)合、放大效應(yīng)構(gòu)成的轉(zhuǎn)導(dǎo)作用的變化,機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)也可隨之發(fā)生改變。老年人的有些ARD個(gè)體間差異較大,而且與藥代動(dòng)力學(xué)變化關(guān)系較小,這種現(xiàn)象也可用藥效動(dòng)力學(xué)變化來(lái)解釋。目前已經(jīng)知道,洋地黃類(lèi)藥物、β-受體阻滯劑、Ca2﹢拮抗劑等藥物在充血性心衰或心律失?；颊咧袘?yīng)用時(shí)所發(fā)生的ARD,有時(shí)并非完全與血藥濃度有關(guān),而是與靶器官本身的結(jié)構(gòu)或(和)功能變化有密切關(guān)系。例如,有的老年人心肌組織中存在疤痕,則應(yīng)用洋地黃類(lèi)藥物時(shí)易于出現(xiàn)異位心電活動(dòng)和心律失常。又如,有些老年人應(yīng)用等量降壓藥比非老年人容易出現(xiàn)體位性低血壓。應(yīng)用巴比妥類(lèi)、地西泮類(lèi)、鎮(zhèn)痛藥等也比非老年人敏感,而且容易出現(xiàn)ARD。這些都可能與中樞神經(jīng)某些部位的功能下降有關(guān)。

3 老年人合理用藥的原則

3.1 正確診斷是正確治療的基礎(chǔ) 老年人?；加卸喾N疾病,求醫(yī)時(shí)往往有多種主訴,有的甚至自己不能準(zhǔn)確地訴說(shuō)病情。因此,醫(yī)生在接診老年患者時(shí),必須耐心仔細(xì)地詢(xún)問(wèn)患者或其家屬,以盡可能詳細(xì)地了解患者的病史及用藥情況,結(jié)合必要的理化檢查,全面地綜合分析,作出正確的診斷,明確指征,制訂出合理的治療方案。

3.2 合理選用藥物及給藥方案 老年人往往需要

同時(shí)合用多種藥物進(jìn)行治療,因此,應(yīng)抓住主要矛盾,盡量避免不必要的多藥聯(lián)用,以減少可能發(fā)生的藥物相互作用產(chǎn)生的ARD。應(yīng)盡量避免使用腎毒性大的藥物,如氨基糖苷類(lèi)抗生素,萬(wàn)古霉素,多黏菌素及某些頭孢菌素類(lèi)抗生素。選擇老年人使用方便的劑型和給藥方法及途徑,療程要適當(dāng),停藥要適時(shí)。藥名、劑量和用法要醒目,包裝開(kāi)啟方便。

3.3 注意用藥劑量[10,11]原則上老年人用藥劑量應(yīng)低于成年人,且應(yīng)從小劑量開(kāi)始。應(yīng)根據(jù)患者健康狀況、病情、體重、肝、腎功能等具體情況綜合考慮給藥劑量和給藥間隔,做到劑量個(gè)體化。一般應(yīng)為成人劑量的1/2～3/4,中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑應(yīng)為成人劑量的1/2～1/3,視個(gè)體情況而定。

3.4 避免濫用補(bǔ)藥 老年人機(jī)體免疫功能下降,體弱多病,根據(jù)具體情況,有針對(duì)性的適當(dāng)進(jìn)補(bǔ)對(duì)保健有一定作用。但要恰到好處,切忌過(guò)偏、過(guò)猛,世界上沒(méi)有什么長(zhǎng)生不老藥或萬(wàn)能滋補(bǔ)藥,人參雖有滋補(bǔ)作用,但若用之不當(dāng),也會(huì)適得其反。

3.5 進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)和用藥追蹤 對(duì)某些毒性大、治療窗小的藥物應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。以便及時(shí)調(diào)整劑量,防止和減少ARD或不良事件的發(fā)生。如心血管藥中的地高辛、胺碘酮、抗生素中的慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素、萬(wàn)古霉素等,抗哮喘藥的茶堿、抗癲癇藥中的卡馬西平、苯妥英鈉、抗躁狂的碳酸鋰等,以及某些抗腫瘤藥。對(duì)于降血糖藥和調(diào)血脂藥,應(yīng)該囑患者注意飲食均衡,適當(dāng)運(yùn)動(dòng),按規(guī)定服藥并定期進(jìn)行血糖和血脂測(cè)定。對(duì)于對(duì)肝、心、腎等有損害的藥物應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝、心、腎功能。對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用抗菌藥物的老年人,應(yīng)注意耐藥性的產(chǎn)生。

3.6 注意記錄患者用藥史 避免重復(fù)用藥,防止和減少ARD發(fā)生。對(duì)老年人在用藥過(guò)程中出現(xiàn)的某些異常癥狀,應(yīng)提高警惕,仔細(xì)詢(xún)問(wèn)原因。如系藥物引起,應(yīng)及時(shí)停藥,查明原因,及時(shí)調(diào)整用藥方案?？傊?老年人隨著年齡的增長(zhǎng),胃腸、腎臟、肝臟等功能有所減弱,使老年人對(duì)常用藥劑量和藥物相互作用更為敏感,因此合理用藥對(duì)提高老年人的生活質(zhì)量可取得滿(mǎn)意的效果。由于老年人多是多種疾病并發(fā),在用藥、特別是治療范圍窄的藥物尤其應(yīng)該注意。同時(shí)聯(lián)合用藥時(shí),應(yīng)注意配伍變化。對(duì)于老年人用藥,要掌握每個(gè)患者的狀態(tài),實(shí)施個(gè)體化用藥,從實(shí)際出發(fā),制定最合理的給藥方案,保證用藥的安全、有效,確保廣大老年人的身心健康。

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