陸建偉， 陳德林

胃癌是消化系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其死亡率目前位居世界范圍內(nèi)腫瘤死亡的第二位。在我國(guó),根據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)資料, 20世紀(jì)90年代初惡性腫瘤死亡率排名第一位的即為胃惡性腫瘤。胃癌患者早期癥狀不明顯，初診時(shí)以晚期居多。晚期患者主要治療手段為全身化療，目前還沒(méi)有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方案，對(duì)胃癌治療有效的藥物包括氟尿嘧啶、鉑類(lèi)、蒽環(huán)類(lèi)、VP-16等； 20世紀(jì)90年代以后，紫杉類(lèi)、伊立替康及第三代鉑類(lèi)——草酸鉑的出現(xiàn)，為晚期胃癌的治療提供了新選擇，但是新的細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合方案，并沒(méi)有從根本上提高化療有效率。因此，許多學(xué)者認(rèn)為，可能取得突破性進(jìn)展的方向在于對(duì)胃癌分子生物學(xué)的深入研究探索。分子靶向治療是近年來(lái)腫瘤治療領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn)，已在淋巴瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、胃腸間質(zhì)瘤等病的治療中顯示出高效、低毒等特點(diǎn)。近年有關(guān)胃癌分子靶向治療的研究也取得了不少進(jìn)展，這些研究主要針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)通路、抗血管生成、細(xì)胞周期素激酶以及哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白等?，F(xiàn)介紹如下：

1 針對(duì)erbB受體家族的靶向治療

1.1 表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑

EGFR和腫瘤增殖、細(xì)胞周期進(jìn)程、血管生成、轉(zhuǎn)移和抗凋亡有關(guān)。EGFR作為酪氨酸激酶受體，與外來(lái)配體結(jié)合后，自動(dòng)磷酸化形成二聚體，激活下游信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，最終導(dǎo)致PI3K和MAPK通路活化，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。EGFR常常在胃癌組織中過(guò)表達(dá)。因此，針對(duì)EGFR的靶向治療可以阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路的活化，從而達(dá)到治療胃癌的目的。目前胃癌抗EGFR的研究包括單克隆抗體(cetuximab, panitumimaband, matuzumab)和口服TKIs(erlotinib, gefitinib)。

1.1.1 EGFR單克隆抗體 西妥昔單抗(cetuximab，C225) 是人鼠嵌合型IgG1抗EGFR單克隆抗體，對(duì)EGFR具有高度的親和力和特異性，西妥昔單抗與人EGFR胞外區(qū)特異性結(jié)合，抑制與受體相關(guān)激酶的磷酸化和活化，從而抑制細(xì)胞周期進(jìn)程，誘導(dǎo)凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的產(chǎn)生，降低浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。

西妥昔單抗已經(jīng)被批準(zhǔn)用于晚期結(jié)直腸癌以及頭頸部鱗癌的治療，也有研究表明非小細(xì)胞肺癌患者從化療加西妥昔單抗的聯(lián)合治療中受益。西妥昔單抗也是目前在食管胃腫瘤靶向治療中研究得最多的靶向藥物。Pinto等采用C225聯(lián)合FOLFIRI方案(伊立替康+亞葉酸+5-氟尿嘧啶)治療25例病灶可評(píng)價(jià)的進(jìn)展期胃癌患者，結(jié)果3例(12%)完全緩解(CR)，11例(44%)部分緩解(PR)，11例(44%)病情穩(wěn)定(SD)，臨床獲益率100%。主要不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少(53.6%)和皮疹(82%)，但總體耐受性較好。Suntharalingam等于2006年在ASCO年會(huì)上報(bào)道采用西妥昔單抗聯(lián)合放、化療治療胃癌和食管癌的Ⅰ期臨床研究。在37例入組的患者中，有30例完成了臨床試驗(yàn)，其中67%的患者達(dá)到了臨床完全緩解(CCR)，43%的患者達(dá)到病理完全緩解(PCR)。其方案為，第1周 400 mg/m2，以后250 mg/(m2·周)，連用5 周，聯(lián)合紫杉醇 50 mg/(m2·周)和卡鉑(AUC為6)，同時(shí)給予50.4 Gy放療。Safran等采用類(lèi)似方案治療食管癌及胃癌患者60例，治療持續(xù)6周，同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用紫杉醇、卡鉑及50.3 Gy放化療，結(jié)果顯示，57 例(95%)患者獲得了CCR，且發(fā)現(xiàn)皮疹等過(guò)敏反應(yīng)是西妥昔單抗的主要不良反應(yīng)。在德國(guó)的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，采用西妥昔單抗與FOLFOX方案聯(lián)合一線治療轉(zhuǎn)移性胃癌，共有46例患者可評(píng)價(jià)療效，其客觀有效率高達(dá) 65.2%，腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)為7.6個(gè)月，中位生存時(shí)間(MST)為9.5個(gè)月。同樣顯示了良好的療效。雖然西妥昔單抗仍缺乏大規(guī)模的臨床試驗(yàn)為其療效佐證，但上述試驗(yàn)性治療的結(jié)果可以顯示西妥昔單抗聯(lián)合目前一線化療藥物對(duì)于胃癌和食管癌有較好的抗腫瘤活性。

EMD 72000(matuzumab，馬妥昔單抗)是一種人化的IgG1型抗體,對(duì)EGFR具有高度的親和力和特異性,臨床前研究顯示在幾種人類(lèi)腫瘤的移植瘤動(dòng)物模型中，EMD 72000能夠抑制腫瘤的生長(zhǎng)，這些腫瘤包括胃癌、胰腺癌和肺癌。2005年美國(guó)ASCO年會(huì)上報(bào)告了采用EMD 72000聯(lián)合一線化療藥物治療晚期胃-食管腺癌的Ⅰ期研究。該研究共納入10例患者，其中9例EGFR陽(yáng)性，試驗(yàn)采用EMD 72000和化療聯(lián)合的方法，EMD 72000為 400 mg或 800 mg，每周1次，連續(xù)7周，化療方案為PFL(順鉑+氟尿嘧啶+醛氫葉酸)，8例可評(píng)價(jià)的患者中，療效為 400 mg組4例PR，1例SD和1例疾病進(jìn)展(PD)，而 800 mg組2例均為PR，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為皮膚反應(yīng)，其中Ⅲ或Ⅳ度不良反應(yīng)為皮膚脫屑。在另一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中，EMD72000聯(lián)合ECX(表柔比星+順鉑+卡培他濱)方案治療EGFR陽(yáng)性的胃癌，在20例可評(píng)價(jià)患者中，總有效率(ORR)為65%，中位TTP為5.2個(gè)月，主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘詾?度疲勞。帕尼單抗(panitumumab) 是一種完全人源化的抗EGFR 單克隆抗體。在一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床研究中，采用帕尼單抗聯(lián)合最佳支持治療(BSC) 治療耐藥的晚期結(jié)直腸癌與BSC對(duì)比，共463例患者入組。結(jié)果顯示：盡管總生存率兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是帕尼單抗能顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)(13.8周和8.5周)，毒性可以耐受。德國(guó)的AIO正在進(jìn)行帕尼單抗聯(lián)合表柔比星(表阿霉素)、順鉑或卡培他濱治療圍手術(shù)期Ⅱ、Ⅲ期胃癌的Ⅱ期隨機(jī)臨床研究。以上試驗(yàn)的結(jié)果令人鼓舞，但是因?yàn)椴±龜?shù)較少，宜進(jìn)行更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)以證實(shí)此療效。這些試驗(yàn)的初步結(jié)果顯示化療聯(lián)合抗EGFR靶向治療在晚期胃癌中有良好的抗腫瘤活性。

1.1.2 抗EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKIs) 小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)，可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合于細(xì)胞表面的EGFR-TK催化區(qū)域Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn)上，抑制EGFR酪氨酸激酶并減少EGFR的自身磷酸化作用，從而導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)停止和凋亡。

Park等的研究結(jié)果顯示，吉非替尼能抑制人胃癌細(xì)胞株的生長(zhǎng)，其對(duì)胃癌等細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用依賴于劑量和作用時(shí)間；在作用于EGFR的同時(shí)，可使VEGF、bFGF和TGF-α等其他生長(zhǎng)因子降低。Doi等的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，采用吉非替尼治療晚期胃癌和胃食管連接部癌，共75例患者。結(jié)果顯示有13例疾病得到控制，其中PR 1例，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是腹瀉。在對(duì)32例患者進(jìn)行病灶連續(xù)活檢中發(fā)現(xiàn)，使用吉非替尼后胃癌患者EGFR的磷酸化狀態(tài)顯著下降。吉非替尼還能抑制所有SN-38觸發(fā)的信號(hào)通路活化，此信號(hào)通路的活化也可能是部分胃癌患者對(duì)細(xì)胞毒性藥物產(chǎn)生耐藥的機(jī)制之一，因此，該藥可能還有增強(qiáng)細(xì)胞毒性藥物的抗腫瘤活性作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林能明顯增強(qiáng)吉非替尼在胃腺癌細(xì)胞中的作用，存在協(xié)同效應(yīng)，可能與阿司匹林能誘導(dǎo)EGFR突變有關(guān)。

體外試驗(yàn)證實(shí),埃羅替尼對(duì)乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和卵巢癌有效。在SWOG 0127 Ⅱ期臨床研究中，采用埃羅替尼一線治療晚期胃癌患者, 研究將患者分為胃癌和胃食管連接部癌兩組，均給予 150 mg/d。結(jié)果顯示，胃食管連接部癌患者中，CR 1例，PR 3 例，客觀有效率為 9%，而胃癌組無(wú)客觀有效病例，中位生存期分別為6.7和3.5個(gè)月,其主要不良反應(yīng)是皮疹、乏力和肝臟功能損害等。

1.2 抗Her-2/neu治療

Her-2和EGFR同屬于erbB家族成員，EGFR能和自己特異性配體結(jié)合形成同二聚體化，同時(shí)還能和Her-2形成異二聚體，Her-2 激酶能夠激活Her-2和EGFR異二聚體的磷酸化，進(jìn)而啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)，而Her-2本身還能夠穩(wěn)定EGFR/HER2形成的異二聚體，維持信號(hào)傳導(dǎo)，從而增強(qiáng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化和促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

在最近的一個(gè)隨機(jī)研究中，評(píng)價(jià)了1 527個(gè)胃腫瘤標(biāo)本，其中Her-2陽(yáng)性341個(gè), Her-2陰性1 186個(gè)，Her-2陽(yáng)性率為22%。同時(shí)發(fā)現(xiàn)Her-2的陽(yáng)性率因腫瘤部位不同而不同：胃食管連接部腫瘤為32%，胃部腫瘤僅為18%。不論是活檢取得的標(biāo)本還是手術(shù)切取的標(biāo)本，Her-2的陽(yáng)性率均相似(24%和20%)。一些研究顯示，在胃癌和胃食管連接部癌中，Her-2擴(kuò)增與腫瘤浸潤(rùn)深度，淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及低的總生存率(OS)成正相關(guān)。

胃癌抗Her-2/neu治療的研究包括單克隆抗體trastuzumab和小分子酪氨酸激酶抑制劑lapatinib。

1.2.1 抗Her-2/neu單克隆抗體 曲妥珠單抗(trastuzumab) 是被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的第一種重組DNA衍生的人源化mAb。用于治療Her-2過(guò)度表達(dá)的惡性腫瘤, 取得了良好的療效。2009年ASCO 報(bào)道的Ⅲ期TOGA多中心隨機(jī)臨床研究采用5-FU或capecitabine加順鉑聯(lián)合或不聯(lián)合曲妥珠單抗治療Her-2過(guò)表達(dá)的晚期胃癌和胃食管連接部癌患者，在3 807例篩選的患者中，Her-2/neu陽(yáng)性率22.1%，參與隨機(jī)入組594例，聯(lián)合曲妥珠單抗治療組較對(duì)照組在ORR (47.3% vs.34.5%)，中位PFS (6.7個(gè)月 vs.5.5個(gè)月)，中位OS (13.8個(gè)月 vs.11.1個(gè)月)上均有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而治療組未出現(xiàn)意料之外的毒副反應(yīng)。雖無(wú)有癥狀的心衰出現(xiàn)，但治療組出現(xiàn)無(wú)癥狀的左室射血分?jǐn)?shù)降低(EF<50%且較基線>10%的降低)發(fā)生率高于對(duì)照組(4.6% vs. 1.1%)。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，曲妥珠單抗是Her-2/neu陽(yáng)性的胃癌患者治療的一個(gè)新選擇，檢測(cè)Her-2/neu的表達(dá)在胃癌和胃食管連接部癌患者中應(yīng)成為一個(gè)常規(guī)。

1.2.2 抗Her-2/neu酪氨酸激酶抑制劑 拉帕替尼(lapatinib)是一種直接作用于Her-2和EGFR受體胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑。在對(duì)曲妥珠單抗耐藥的Her-2過(guò)表達(dá)的乳腺癌治療中顯示了良好的抗腫瘤活性。在SWOG 0413Ⅱ期臨床研究中，采用拉帕替尼治療47例晚期胃癌患者，顯示了較好的抗腫瘤活性。但在Hecht等的Ⅱ期臨床研究中，單藥拉帕替尼治療Her-2過(guò)表達(dá)的復(fù)發(fā)胃癌患者有效率極低，且多數(shù)患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。德國(guó)的AIO正在開(kāi)展一項(xiàng)拉帕替尼單藥或聯(lián)合卡培他濱治療Her-2過(guò)表達(dá)的胃癌患者的Ⅱ期隨機(jī)臨床研究，以證實(shí)拉帕替尼治療胃癌的確切療效。此外，一項(xiàng)卡培他濱加奧沙利鉑聯(lián)合或不聯(lián)合拉帕替尼治療Her-2過(guò)表達(dá)的食管胃癌患者的Ⅲ期LOGIC實(shí)驗(yàn)也在進(jìn)行之中。

2 針對(duì)腫瘤血管生成的治療

1971年Folkman首次提出了腫瘤血管生成理論,認(rèn)為腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移都依賴于新生血管的形成。隨后對(duì)腫瘤血管生成做了更深入的研究，進(jìn)一步證實(shí)腫瘤血管新生對(duì)其早期快速生長(zhǎng)以及后期浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移有非常重要的作用。VEGF是目前所知作用最強(qiáng)的促血管內(nèi)皮生成的細(xì)胞因子。VEGF主要通過(guò)作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞上高親和力的酪氨酸激酶受體Flk-1和KDR/Flk-1發(fā)揮生物學(xué)作用，VEGF能通過(guò)旁分泌形式特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增加血管的通透性以誘導(dǎo)腫瘤的血管生成，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。多項(xiàng)研究表明，VEGF在進(jìn)展期胃癌組織中的表達(dá)明顯增高，VEGF表達(dá)的腫瘤更容易浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移并且預(yù)后較差。針對(duì)VEGF的靶向藥物主要有細(xì)胞外單克隆抗體(如貝伐單抗)和細(xì)胞內(nèi)小分子TKIs(sunitinib和sorafenib)。

2.1 抗VEGF單克隆抗體

貝伐單抗(bevacizumab) 是一種抗VEGF 的重組人源化單克隆抗體，對(duì)VEGF的識(shí)別和結(jié)合有高度特異性，與VEGF 結(jié)合可阻止或減弱VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞受體( Flt-1和KDR) 的結(jié)合，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生和新生血管形成，起到抗腫瘤作用。多項(xiàng)Ⅲ期臨床研究表明貝伐單抗聯(lián)合化療能夠提高結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌患者的ORR和TTP，并延長(zhǎng)結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌患者的生存期。因此，貝伐單抗已被批準(zhǔn)用于這些腫瘤的治療。

鑒于在以上腫瘤中取得的良好效果，在晚期胃癌和胃食管連接部癌中也進(jìn)行了貝伐單抗聯(lián)合化療的臨床研究，2005年ASCO年會(huì)上，Shah等報(bào)道了采用貝伐單抗聯(lián)合伊立替康和順鉑治療轉(zhuǎn)移性胃癌或者胃食管連接部腺癌的患者，該研究共納入24例患者，在16例可評(píng)價(jià)療效的患者中，12例患者PR，3例患者微小反應(yīng)，1例SD，治療的不良反應(yīng)包括栓塞性疾病、胃穿孔等。2006年，Shah等又報(bào)道了貝伐單抗聯(lián)合一線化療藥物治療無(wú)法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性胃癌及胃食管連接部腺癌?；颊呖倲?shù)47例，結(jié)果顯示：在可評(píng)價(jià)的34例病例中總有效率為65%，其中20例PR，2例CR，中位進(jìn)展時(shí)間為8.3個(gè)月，帶瘤生存時(shí)間與過(guò)去對(duì)照，提高了75%，中位生存時(shí)間為12.3個(gè)月。在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，40例無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療的患者中，僅1例出現(xiàn)顯著的上消化道出血，提示胃癌的進(jìn)展得到了一定程度的控制。且在研究開(kāi)始的6個(gè)月內(nèi)，僅1例出現(xiàn)明確的病情進(jìn)展。但該療法的不良反應(yīng)也引起了研究者的重視：栓塞性疾病發(fā)生率達(dá)25.5%，白細(xì)胞減少發(fā)生率達(dá)45%，淋巴細(xì)胞減少發(fā)生率達(dá)91%。2009年Kelsen等報(bào)道了一項(xiàng)臨床研究結(jié)果，44例初治的進(jìn)展期胃食管腺癌，采用改良DCF方案聯(lián)合貝伐單抗治療，39例可評(píng)價(jià)患者，ORR為67%，中位PFS為12個(gè)月(95% CI,8.8～26)，中位OS為16.2個(gè)月(95%CI,11.4～∞)。貝伐單抗相關(guān)的毒副反應(yīng)包括出血、穿孔各1例，3/4級(jí)栓塞疾病發(fā)生率31%。還有一些近期的小樣本實(shí)驗(yàn)報(bào)告了相似的結(jié)果。在二線治療上，一項(xiàng)納入26例食管胃癌患者的臨床試驗(yàn)采用多西他賽聯(lián)合貝伐單抗進(jìn)行治療，17例可評(píng)價(jià)病例，ORR為 24%，3/4級(jí)毒性包括胃腸道出血12%，動(dòng)脈血栓8%。以上試驗(yàn)的結(jié)果顯示，靶向治療聯(lián)合化療的抗腫瘤活性值得關(guān)注，但是治療帶來(lái)的不良反應(yīng)不可忽視。因此，進(jìn)一步的療效和安全性觀察有待于更多的驗(yàn)證。一項(xiàng)卡培他濱/順鉑聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗治療進(jìn)展期胃癌的Ⅲ期國(guó)際多中心研究正在進(jìn)行中，還有在英國(guó)進(jìn)行的ECX方案聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗治療可切除胃及胃食管聯(lián)合部腺癌的研究(MAGIC)-B也在進(jìn)行中，其結(jié)果值得期待。

2.2 抗VEGF酪氨酸激酶抑制劑

舒尼替尼(sunitinib)是一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，具有抑制VEGFR的活性。已被批準(zhǔn)一線用于進(jìn)展期腎癌的治療以及伊馬替尼失敗的胃腸間質(zhì)瘤的治療。一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)報(bào)告了42例胃癌和胃食管連接部腺癌二線接受舒尼替尼的治療，結(jié)果PR 2例(5%)，SD 15例(36%)，中位TTP 17.1周，中位OS 50.7周。3/4級(jí)毒性反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少(31%)，血小板減少(29%)，貧血(14%)，手足綜合征(10%)。

索拉非尼(sorafenib) 是另外一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，具有抑制VEGFR-1和VEGFR-2的活性，美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性腎癌和肝癌的治療。在胃食管癌的治療中，有兩個(gè)令人鼓舞的研究報(bào)告。一個(gè)是美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組用sorafenib聯(lián)合多西他賽/順鉑治療53例轉(zhuǎn)移性和不可切除的胃癌及胃食管連接部腺癌，ORR 38.6%，其中包括1例CR (2.3%)。中位TTP 5.8個(gè)月，中位OS 14.9個(gè)月。3/4級(jí)毒性為中性粒細(xì)胞減少(49%)。

另一項(xiàng)研究為sorafenib劑量升級(jí)聯(lián)合capecitabine/cisplatin一線治療 21例轉(zhuǎn)移性或不可切除胃癌、胃食管連接部腺癌，16例可評(píng)價(jià)患者，ORR 62.5%，中位PFS 10.0個(gè)月，中位OS尚未獲得。劑量限制性毒性為中性粒細(xì)胞減少和腹瀉。

3 哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的靶點(diǎn)雷帕霉素的抑制

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR) 是雷帕霉素(rapamycin) 靶分子，是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，是PI3 K/Akt/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路的下游成分，在感受營(yíng)養(yǎng)信號(hào)、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖中起關(guān)鍵性作用。mTOR在細(xì)胞生長(zhǎng)中處于核心地位，可在多種因素的活化下參與基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯起始、核糖體生物合成、細(xì)胞凋亡等多種生物學(xué)功能。研究發(fā)現(xiàn)，與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖、周期調(diào)控、細(xì)胞遷移等都受到mTOR的調(diào)控。由于mTOR是腫瘤發(fā)生過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵因子，因此成了腫瘤治療中一個(gè)重要靶點(diǎn)。在胃癌中，研究發(fā)現(xiàn)mTOR通路調(diào)控異?；颊哳A(yù)后不良，并且與化療耐藥可能相關(guān)。迄今有一項(xiàng)關(guān)于使用mTOR抑制劑RAD001治療耐藥胃癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)簡(jiǎn)報(bào)。美國(guó)FDA批準(zhǔn)RAD001用于治療舒尼替尼和索拉菲尼耐藥的腎細(xì)胞癌?；谝豁?xiàng)與安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中取得了優(yōu)于對(duì)照組的PFS。

4 其他靶點(diǎn)

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs) 屬鋅依賴性蛋白水解酶家族，裂解組織連接蛋白，異常表達(dá)的金屬蛋白酶可促進(jìn)多種腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。胃癌中MMP22、MMP27、MMP29和MMP214 均呈現(xiàn)過(guò)度表達(dá)，增強(qiáng)胃癌的侵襲力，而且MMP22是胃癌預(yù)后不良的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子。marimastat是一種口服基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，臨床前試驗(yàn)顯示marimastat能抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和腹膜浸潤(rùn)，應(yīng)用marimastat后 32%的瘤體周?chē)w維組織增生，26%出血減少，2例標(biāo)本瘤體間質(zhì)纖維明顯增加。對(duì)晚期胃癌和胃食管連接部腫瘤，Bramhall等采用marimastat和安慰劑的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，中位總生存期分別是 5.2個(gè)月和 4.5個(gè)月(HR：1.23，P= 0.07)，2年生存率分別是 9 %和 3 %(HR：1.27，P=0.024)。復(fù)治患者中位總生存期延長(zhǎng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(8.4個(gè)月 vs. 5.8個(gè)月，HR：1.53，P=0.045)，2年生存率明顯提高(18% vs. 5%，HR：1.68，P=0.006)，marimastat治療組中位和2年無(wú)進(jìn)展生存期也明顯獲益( HR：1.32，P=0.009)。

此外，細(xì)胞周期和凋亡的調(diào)節(jié)異常與惡性腫瘤的表型密切相關(guān)。因此針對(duì)該途徑的靶向治療也有許多嘗試，取得了一定的效果。

favopiridol是一種半合成黃酮類(lèi) CDKs抑制劑。在一項(xiàng)I期臨床研究中，采用favopiridol治療38例晚期腫瘤患者，其中1例遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的胃癌患者獲得CR，無(wú)病生存時(shí)間(DFS) 超過(guò)4年，其主要不良反應(yīng)為腹瀉、體位性低血壓等。但在另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，采用favopiridol 治療16例轉(zhuǎn)移性胃癌患者，僅1例患者的肝臟轉(zhuǎn)移灶有輕微療效，其余均未顯示有效，而不良反應(yīng)發(fā)生率卻較高，其中乏力93%、痢疾73%、靜脈血栓33%。flavopiridol與細(xì)胞毒藥物化療的聯(lián)合顯示出一定的應(yīng)用前景，Shah等采用flavopiridol聯(lián)合伊立替康和順鉑治療晚期難治性胃癌和食管癌，7例患者中5例達(dá)PR，顯示出較好的抗腫瘤活性。也有體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)flavopiridol可增強(qiáng)紫杉醇誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

Bryostatin-1是蛋白激酶C的抑制劑，參與抗凋亡信號(hào)的調(diào)節(jié)。兩項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)聯(lián)合序貫應(yīng)用紫杉醇和Bryostatin-1治療食管胃癌，結(jié)果都提示有效，但接近一半的患者出現(xiàn)了3/4級(jí)肌痛，導(dǎo)致該藥物進(jìn)一步的研究終止。

cMET是肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體，研究發(fā)現(xiàn)10%～15%的胃癌存在癌基因MET的擴(kuò)增，cMET也被發(fā)現(xiàn)在胃食管癌中過(guò)表達(dá)，并且與分期晚、預(yù)后差相關(guān)。foretinib是一種對(duì)cMET和VEGFR2/KDR均具有抑制作用的小分子藥物，對(duì)于cMET擴(kuò)增的腫瘤細(xì)胞和異種移植瘤體具有抗腫瘤活性。多中心Ⅱ期臨床研究的中期結(jié)果發(fā)現(xiàn)，cMET在胃癌中的擴(kuò)增率較低(7%，3/43例)，foretinib對(duì)于cMET無(wú)擴(kuò)增轉(zhuǎn)移性胃癌患者的抗腫瘤活性欠佳。目前正繼續(xù)進(jìn)行foretinib每日給藥方案的臨床研究，并通過(guò)強(qiáng)制性的治療前或治療時(shí)活檢以更好地明確患者cMET信號(hào)通路的表達(dá)情況。

此外，一些新的治療靶點(diǎn)也不斷被發(fā)掘出來(lái)，如端粒酶、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)受體及其配體IGF-1，他們?cè)谀[瘤的發(fā)生發(fā)展中起到不同的作用。針對(duì)這些靶點(diǎn)的疫苗、單克隆抗體已經(jīng)在不同腫瘤中進(jìn)行前期臨床試驗(yàn)。

5 總結(jié)和展望

在胃癌靶向治療的研究中，具有里程碑意義的ToGA研究結(jié)果顯示化療加trastuzumab能使胃食管癌患者生存獲益。目前多個(gè)應(yīng)用抗EGFR和抗VEGF靶向治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在實(shí)施中，這些藥物主要包括cetuximab，panitumimab，bevacizumab和lapatinib。在未來(lái)的幾年內(nèi)，陸續(xù)的臨床試驗(yàn)結(jié)果將闡明這些藥物在胃癌治療中的作用和地位，隨著更多靶向治療藥物的研發(fā)和大樣本隨機(jī)Ⅲ期臨床研究的開(kāi)展，可望為胃癌臨床治療帶來(lái)突破性的進(jìn)展。