趙東麗 袁蘇徐 程 雪 胡文杰 郝 艷

5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，5-FU)是治療晚期結(jié)腸癌的首選藥物之一。氟脲苷(5-fluoro-2′-deoxyuridine，floxuridine，F(xiàn)UDR)為氟尿嘧啶的脫氧核苷衍生物，作用機(jī)理與5-FU相似。伊立替康為喜樹堿半合成衍生物，能特異性抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I，且與5-FU無(wú)交叉耐藥[1]。醛氫葉酸(calcium folinate，CF)是生化調(diào)節(jié)劑，可促使5-FU的活性代謝產(chǎn)物與胸苷酸合成酶形成三元復(fù)合物，從而加強(qiáng)5-FU的抗癌作用。5-FU和FUDR的臨床應(yīng)用有靜脈滴注或靜脈持續(xù)推注，本研究回顧性比較分析該兩種使用方法治療晚期消化道惡性腫瘤在毒副作用方面的差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2006年7月～2010年2月住本院的手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌及胃癌患者88例，男性54例，女性34例，中位年齡59歲(29～75歲)。所有病例均經(jīng)病理組織學(xué)及影像學(xué)檢查確診，結(jié)直腸癌64例，胃癌24例；初治13例，復(fù)治75例?；煼桨赣梢亮⑻婵?、5-FU(或FUDR)和CF組成，距上次治療時(shí)間超過(guò)4周，化療前外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，無(wú)黏膜炎或腹瀉。

1.2 方法

88例病例按化療方案分為3組：A組33例，伊立替康150～180 mg/m2靜脈滴注d1，CF 200 mg/m2靜脈滴注d1～2，5-FU 400 mg/m2靜脈推注d1～2，5-FU 600 mg/m2持續(xù)靜脈推注(22 h)d1～2，每2周重復(fù)，共治療118個(gè)周期；B組27例，伊立替康150～180 mg/m2靜脈滴注d1，CF 200 mg/m2靜脈滴注d1～5，5-Fu 750 mg/m2靜脈滴注(5～8 h)d1～5，每3周重復(fù)，治療共99個(gè)周期；C組28例，伊立替康240～270 mg/m2靜脈滴注d1，CF 200 mg/m2靜脈滴注d1～2，F(xiàn)UDR 400 mg/m2靜脈推注d1～2，F(xiàn)UDR 600 mg/m2持續(xù)靜脈推注(22 h)d1～2，每2周重復(fù)，共治療127個(gè)周期。

1.3 毒副作用判定標(biāo)準(zhǔn)

毒副作用指標(biāo)包括白細(xì)胞減少、遲發(fā)性腹瀉、口腔黏膜炎等，評(píng)判采用WHO抗癌藥不良反應(yīng)的分度標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

毒副作用的組間差別采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用SASS8.1進(jìn)行資料統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2 結(jié)果

無(wú)論是按用藥患者還是用藥周期統(tǒng)計(jì)，持續(xù)靜脈推注的A組與C組白細(xì)胞減少的發(fā)生率均高于靜脈滴注的B組，而在使用5-Fu的A組與使用FUDR的C組之間無(wú)差別；遲發(fā)性腹瀉及口腔黏膜炎的發(fā)生率3組間無(wú)明顯差別，見(jiàn)表1，表2。

表1 3組用藥患者毒副作用發(fā)生情況和比較 (例，%)

注：△為與B組比較，χ2=4.03，P=0.0446；*為與B組比較，χ2=5.26，P=0.0218

表2 3組用藥周期毒副作用發(fā)生情況和比較 (周期，%)

注：△為與B組比較，χ2=18.80，P<0.0001；*為與B組比較，χ2=21.50，P<0.0001

3 討論

A組方案(FOLFIRI方案)已普遍用于晚期消化道腫瘤的一線或二線治療，本研究顯示A組患者白細(xì)胞減少、遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生率與國(guó)外報(bào)道的60%、51%[2]基本一致，其中Ⅲ/Ⅳ度的發(fā)生率分別為18.2%、9.1%，也與國(guó)外報(bào)道的28.0%、10.9%相似[2]。但本組口腔黏膜炎及其Ⅲ/Ⅳ度的發(fā)生率分別為30.3%、9.1%，高于國(guó)外報(bào)道的18.0%、4.0%[2]，其原因有待進(jìn)一步研究。

已有報(bào)道表明,伊立替康合用5-FU時(shí)，5-FU持續(xù)靜脈推注的方案與靜脈滴注的方案療效相當(dāng)[3]。本研究B組患者白細(xì)胞減少及遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生率與國(guó)內(nèi)報(bào)道的30.3%、46.0%相似[4]，其中Ⅲ/Ⅳ度的發(fā)生率分別為3.7%、3.7%，也與國(guó)內(nèi)報(bào)道的12.1%、5.8%相似[4]。A、B兩組遲發(fā)性腹瀉及口腔黏膜炎的發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。無(wú)論是按用藥例數(shù)還是用藥周期計(jì)，5-FU持續(xù)靜脈推注的A組白細(xì)胞減少的發(fā)生率高于5-FU靜脈滴注的B組(P<0.05)，但Ⅲ/Ⅳ度白細(xì)胞減少的發(fā)生率，兩組之間無(wú)差異(P>0.05)。兩組患者的白細(xì)胞減少均為Ⅰ～Ⅲ度，無(wú)Ⅳ度重癥者。

氟脲苷(FUDR)為氟尿嘧啶的脫氧核苷衍生物，作用機(jī)理與氟尿嘧啶相似，與5-FU相比,FUDR的化療指數(shù)較高。目前FUDR靜脈輸注時(shí)多采用與5-FU相同的劑量。FUDR在體內(nèi)消除極為迅速,具有非線性特征,藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)個(gè)體之間差異大,再加上目前還缺少有效的分析手段,使得對(duì)FUDR在人體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)特性了解不夠,因而限制了FUDR的臨床應(yīng)用。在本研究中，含5-FU持續(xù)靜脈推注的A組與含F(xiàn)UDR持續(xù)靜脈推注的C組相比，白細(xì)胞減少、遲發(fā)性腹瀉及口腔黏膜炎3種毒副作用的發(fā)生率無(wú)差異。值得注意的是,個(gè)體間藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的不同會(huì)導(dǎo)致機(jī)體對(duì)FUDR的耐受能力差異很大,全身不良反應(yīng)的發(fā)生難以預(yù)料,有的患者在很低的劑量下有可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，本研究中僅有的2例Ⅳ度白細(xì)胞減少及黏膜炎的重癥患者均出現(xiàn)在C組，可能與此有關(guān)。

綜上所述，在同樣含有5-FU的兩組中，持續(xù)靜脈推注組的白細(xì)胞減少發(fā)生率高于靜脈滴注組，但Ⅲ/Ⅳ白細(xì)胞減少的發(fā)生率，兩組之間無(wú)差別。同樣為持續(xù)靜脈推注給藥的兩組中，含5-FU組與含F(xiàn)UDR組的毒副作用發(fā)生率沒(méi)有差異。

[1] Migguel M，Salud A，Carcia C，et al.Irinotecan(CPT-11)in advanced colorectal cancer patients with progression after therapy with 5-FU 〔J〕.Annals of Oncol，2000，11(Supple 4):56.

[2] Souglakos J，Androulakis N，Syrigos K，et al.FOLFOXIRI (folinic acid，5-fluorouracil，oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid，5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer (MCC)：a multicentre randomised phase Ⅲ trial from the Hellenic Oncology Research Group (HORG) 〔J〕.British Journal of Cancer，2006，94(6):803.

[3] 樊青霞,吳欣愛(ài),王留興，等.CPT-11聯(lián)合5-Fu/FA方案治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床研究作用〔J〕.癌癥進(jìn)展雜志,2004，2(6):480.

[4] 祝強(qiáng)華.鹽酸伊立替康聯(lián)合5一氟尿嘧啶與亞葉酸鈣治療轉(zhuǎn)移性大腸癌的療效觀察〔J〕.中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2009，6(36)：62.