喻金梅 安云婷 郭 晨
目前,對(duì)于外生型的宮頸癌患者,特別是局部腫瘤巨大的患者,通常給予全身靜脈化療[1]或放療(組織間插植)[2],待局部腫物縮小后再行手術(shù)治療,然而,對(duì)于年輕患者,放化療后的不良反應(yīng)及對(duì)卵巢功能的破壞,使患者生活質(zhì)量受到影響。本文初步比較傳統(tǒng)全身靜脈化療和局部化療及組織間插植三者的臨床療效和不良反應(yīng)。
我們選取2009 年4月至2009 年10 月我院腫瘤科收治的30例宮頸癌患者,病理檢查確診為宮頸鱗狀細(xì)胞癌。均經(jīng)3名以上專業(yè)婦科腫瘤醫(yī)師(副高職稱以上)會(huì)診,F(xiàn)IGO臨床分期均為ⅠB2期-ⅡA期,年齡32~40歲,平均年齡34.5 歲,A組10例為組織間插植組,接受組織間插植;B組10例為T(mén)P(紫杉醇+鉑類)靜脈化療組;C組10例為氟尿嘧啶緩釋植入劑。 各組均經(jīng)過(guò)系統(tǒng)檢查,一般狀態(tài)良好,心、肝、腎等臟器功能正常,三組患者既往月經(jīng)規(guī)律,近3~6月個(gè)均未接受激素治療。
將30例患者隨機(jī)分為3組,A組10例為組織間插植組,接受組織間插植。組織間插植治療,視腫瘤體積插植2~5 根針,根據(jù)腫瘤大小每間隔2 cm插入一針,源旁1 cm給予10 Gy,患者取截石位,常規(guī)消毒鋪巾,外生型宮頸癌插植一般不需麻醉,用窺陰器固定瘤體后,根據(jù)腫瘤大小,擬定插植針數(shù)、針間距,并按計(jì)劃進(jìn)行插植,首針應(yīng)從腫瘤中心開(kāi)始,然后依照先左后右、先下后上的次序插針;插植前確定好進(jìn)針的深度(腫瘤表面至宮頸口的距離) 、針間距,平行進(jìn)針,避免損傷膀胱、直腸;插植完成后于陰道內(nèi)填塞無(wú)菌紗布以達(dá)到止血和固定施源器的作用。選擇相應(yīng)的傳導(dǎo)管與治療主機(jī)連結(jié)進(jìn)行治療。治療結(jié)束,依次拔針,若拔針后針孔出血可用紗布?jí)浩戎寡?/p>
B組10例為T(mén)P靜脈化療組,根據(jù)體表面積計(jì)算化療藥物的劑量,紫杉醇135~175 mg/kg,奈達(dá)鉑80~100 mg/kg。
C組10例為氟尿嘧啶緩釋植入組。氟尿嘧啶緩釋劑植入方法:患者取截石位,常規(guī)消毒外陰,用陰道擴(kuò)張器暴露宮頸,再次行陰道宮頸消毒,植入藥物,按照先周邊后中心多點(diǎn)給藥的原則,于腫瘤周邊及中心分多點(diǎn)植入5-Fu(5-氟尿嘧啶)顆粒,按照體表面積給藥600~800 mg。
每組均在治療后觀察放化療不良反應(yīng),每天按國(guó)際不良反應(yīng)進(jìn)行登記,每3~5天復(fù)查血常規(guī),治療前及治療后3周經(jīng)CT檢查測(cè)量宮頸腫物,判斷局部腫物消退情況,3個(gè)月后檢測(cè)卵巢血清FSH、LH、E2水平。
1.3.1 宮頸腫物的評(píng)價(jià) 根據(jù)CT測(cè)定治療前和治療后3周宮頸腫物大小,結(jié)合婦科檢查結(jié)果( 3個(gè)以上婦科醫(yī)生)判斷腫瘤消退程度,以此評(píng)價(jià)臨床療效,參照國(guó)際抗癌聯(lián)盟International Union Against Cancer(UICC)療效判定標(biāo)準(zhǔn)[3]。完全緩解(CR):肉眼見(jiàn)腫瘤完全消失,無(wú)新病灶;部分緩解(PR):腫瘤體積縮小≥50%,且無(wú)新病灶;病情穩(wěn)定(SD):腫瘤體積縮小<50%,且無(wú)新病灶;病情進(jìn)展(PD):腫瘤體積無(wú)縮小或有新病灶出現(xiàn),其中以完全緩解和部分緩解為有效,病情穩(wěn)定和進(jìn)展為無(wú)效。
1.3.2 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 參照抗癌藥物不良反應(yīng)的分度標(biāo)準(zhǔn)(WHO標(biāo)準(zhǔn))[4]進(jìn)行評(píng)估。
1.3.3 卵巢功能評(píng)價(jià) 治療前測(cè)定血清激素水平(血清FSH、LH、E2),治療后3個(gè)月再次隨訪測(cè)定血清FSH、LH、E2水平,規(guī)定抽血時(shí)間均在月經(jīng)來(lái)潮的第3~5天上午九點(diǎn)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果應(yīng)用SPSS 13.0分析軟件,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,計(jì)量資料和計(jì)數(shù)資料分別采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。
30例患者年齡32~40 歲,平均年齡34.5 歲,組間比較無(wú)明顯差異,病理類型均為宮頸鱗狀細(xì)胞癌。FIGO臨床分期為ⅠB2期~ⅡA期,A組ⅠB27例,ⅡA期3例;B組ⅠB2期5例,ⅡA期5例;C組ⅠB28例,ⅡA期2例,三組間一般情況比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
A組完全緩解3例,部分緩解3例,臨床有效率為60%;B組完全緩解2例,部分緩解3例,臨床有效率為50%;C組完全緩解3例,部分緩解3例,臨床有效率為60%;三組治療均有效,宮頸腫塊消退效果較好,三組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,見(jiàn)表1。
表1 3組臨床療效觀察(例)
A組中僅1例出現(xiàn)Ⅰ度骨髓抑制,2例出現(xiàn)輕度腹痛腹瀉,1例出現(xiàn)輕度尿頻,余無(wú)不良反應(yīng),C組中10例化療后均未出現(xiàn)不良反應(yīng),B組10例中8例出現(xiàn)了骨髓抑制,其中1例為Ⅳ度,2例為Ⅲ度骨髓抑制,4例為Ⅱ度骨髓抑制,10例均出現(xiàn)不同程度的惡心嘔吐,3例出現(xiàn)一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高,未出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)癥狀。三組中C組不良反應(yīng)最小。
治療前三組血清激素水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;A組、C組治療前后激素水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異; B組治療前后比較,F(xiàn)SH、LH水平較治療前升高,E2水平下降,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,提示卵巢功能下降,見(jiàn)表2。
由Wertheim式手術(shù)發(fā)展至今的經(jīng)腹廣泛性子宮切除合并盆腔淋巴結(jié)清掃仍是公認(rèn)的早期宮頸浸潤(rùn)癌(ⅠA2-ⅡB)的首選治療[5]。然而,腫瘤巨大者勢(shì)必給手術(shù)帶來(lái)困難。目前對(duì)于該問(wèn)題主要采用術(shù)前的組織間插值治療,即將具有針狀外套的放射源直接插入腫瘤內(nèi)進(jìn)行放射治療。報(bào)道稱總有效率(CR+PR) 為77.8%[6]。相對(duì)于傳統(tǒng)的組織間插值具有副作用小的優(yōu)點(diǎn),由于放療對(duì)于腫瘤周圍正常組織仍有影響,尤其對(duì)卵巢功能影響較大,導(dǎo)致年輕宮頸癌患者卵巢功能減退,提前出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。林巧稚婦科腫瘤學(xué)指出卵巢耐受量:約625~1 200 cGy[7]。本文放療組中較其他兩組FSH、LH升高,E2降低,出現(xiàn)了卵巢功能減退,證明放療對(duì)卵巢功能確實(shí)有損傷,對(duì)于年輕患者而言,勢(shì)必會(huì)影響生活質(zhì)量,為了避免卵巢功能的損傷,也可采用全身靜脈化療替代放療,宮頸癌常見(jiàn)的化療方案主要為T(mén)P方案,本文給予紫杉醇+鉑類的足量化療,化療后的不良反應(yīng)較大,1例為Ⅳ度,2例為Ⅲ度骨髓抑制,4例為Ⅱ度骨髓抑制。
表2 三組治療前后卵巢激素水平變化
近年來(lái)緩釋制劑的研究取得了很大的成績(jī),發(fā)展了控釋給藥系統(tǒng)和靶向給藥系統(tǒng)。新型高分子材料成為控釋給藥系統(tǒng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。傳統(tǒng)劑型的頻繁給藥,往往使血藥濃度波動(dòng)幅度大,或達(dá)不到有效血濃度或可能高出其許多倍,而增加了藥物的副作用; 植入用緩釋氟尿嘧啶為氟尿嘧啶的固體緩釋植入劑,具有緩釋和靶點(diǎn)的雙重性,其氟尿嘧啶的緩慢釋放可繼續(xù)15天以上,持續(xù)給藥,使腫瘤快速脫落,覆蓋整個(gè)腫瘤增殖周期。操作簡(jiǎn)便,直視給藥。
對(duì)于肉眼可見(jiàn)的病灶,可以用植入針將藥物直接植入到腫瘤內(nèi)部,其在腫瘤內(nèi)有效藥物濃度擴(kuò)散半徑為3~6 cm。短期內(nèi)減小腫瘤負(fù)荷,提高下一步手術(shù)質(zhì)量。局部給藥,可以提高化療藥物在腫瘤中的濃度,提高藥效。美國(guó)5-Fu裸鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果[8]表明,應(yīng)用氟尿嘧啶緩釋劑植入可以減少術(shù)后淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移,復(fù)發(fā)率明顯降低,50%的裸鼠在150天觀察期無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)。中科院上海藥物研究所用中人氟安治療人胃癌SGC27901 裸小鼠移植瘤的藥效學(xué)[9]資料顯示,植入劑組抑瘤率明顯提高,同時(shí),這種局部給藥的給藥方式使全身正常細(xì)胞藥量負(fù)荷很少,從而將氟尿嘧啶的毒性控制在最小范圍。因?yàn)閷m頸癌容易暴露,可以做到局部給藥,因此,采用長(zhǎng)效化療藥物-氟尿嘧啶緩釋劑局部植入。為此,改變給藥途徑,對(duì)于外生型的宮頸癌采取緩釋植入的方式給藥。國(guó)內(nèi)浦建文等[10]探討植入緩釋劑化療聯(lián)合放療對(duì)宮頸癌的治療價(jià)值,植入后檢測(cè)宮頸組織中氟尿嘧啶藥物濃度,結(jié)果發(fā)現(xiàn)緩釋植入劑在治療宮頸癌中具有高濃度、直接、持久抗腫瘤作用,不良反應(yīng)輕,明顯改善中晚期宮頸癌的治療效果。本研究患者病例數(shù)少,隨訪周期也較短,有待于更多樣本量的研究。
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