薄三郎

端粒和端粒酶,這兩樣令人摸不著頭腦的東東,今年三位美國科學家就是憑借著它們榮登諾貝爾獎領(lǐng)獎臺。你最好也知道點它們,因為這兩“端”與衰老和癌癥有關(guān)。

又是一年一度的諾貝爾獎頒發(fā)季。在10月5日最先公布的諾獎生理學或醫(yī)學獎上,端粒和端粒酶成為耀眼的明星。它們背后,是美國科學家伊麗莎白·布萊克本(ElizabethBlackburn)、卡蘿爾·格雷德(Carol Greider)和杰克·紹斯塔克(Jack Szostak)的卓著而經(jīng)典的研究。頒獎詞里寫道,三位科學家獲獎的原因是揭示了“端粒和端粒酶是如何保護染色體的”。據(jù)頒獎?wù)咴u價,端粒和端粒酶的發(fā)現(xiàn),不僅為人類治療癌癥提供了新思路,更將可能讓人類長生不老之夢成真。

端粒和端粒酶在哪里,是什么?它們緣何如此重要?

發(fā)現(xiàn)之旅有驚奇

細胞里每個新部件的發(fā)現(xiàn),都被有趣的故事所環(huán)繞,端粒和端粒酶也不例外。按照教科書的說法,端粒是染色體末端的一種特殊結(jié)構(gòu),是DNA與相關(guān)蛋白質(zhì)的復合體。端粒主要有兩大生理功能:維持染色體結(jié)構(gòu)的完整性,防止染色體被核酸酶降解及染色體間相互融合;防止染色體結(jié)構(gòu)基因在復制時丟失,解決了末端復制的難題。

為了這簡短的幾句話,科學家們花了近半個世紀。

早在1938年9月,著名遺傳學家赫爾曼·穆勒(Hermann Muller),首次提出端粒這一概念,以英文telomere表示。它在題為《染色體改造》(The remaking of chromosomes)的文章中談到,端粒一定具有某種特殊的功能,即可以對染色體的末端起到封閉的作用。從某種意義上講,如果染色體不被這樣封閉,染色體就不會持續(xù)存在。與此同時,另一位遺傳學家芭芭拉·麥克林托

克(Barbara McClintock)也意識到這一問題。囿于實驗條件和技術(shù),他們未能繼續(xù)深入研究端粒到底具有何種特殊功能?

時間行駛至上世紀70年代。彼時剛興起的基因重組技術(shù),為科學家研究DNA打開一扇大門。隨著人們對DNA聚合酶研究的深入,新的問題隨之而來。DNA每復制一輪,末端都將損失一段DNA片段。如果沒有補償機制,DNA在經(jīng)過萬千代復制后,終將不斷縮短甚至消失。這一難題,被DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)者詹姆斯·沃森(James Waston)稱為“末端復制問題”。

此次諾獎得主布萊克本,也在思考這一重大科學問題。1978年,它在四膜蟲的rDNA末端發(fā)現(xiàn)了約50個串聯(lián)在一起的六核苷酸重復序列CCCCAA。原來,端粒巧妙特殊,通過重復的序列來解決“末端復制問題”。1980年,布萊克本在學術(shù)會議上報告這一成果時,引起紹斯塔克的注意。當時,他正嘗試在釀酒酵母里,建構(gòu)人工染色體,卻每每遭遇被降解的結(jié)局。布萊克本的報告,讓他茅塞頓開。他進入布萊克本的實驗室,將四膜蟲端粒序列整合入質(zhì)粒,并將該質(zhì)粒成功轉(zhuǎn)入酵母細胞,使人工染色體走入現(xiàn)實。

另一個問題是,端粒的DNA片段如何復制呢?布萊克本意識到,應(yīng)該存在一種專門的“酶”,專職端粒的復制工作。她的學生、本次諾獎的另一得主格雷德,在實驗室泡了兩年,于1984年終于發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)合成端粒的端粒酶(telomerase)。

說個小插曲。端粒的發(fā)現(xiàn)和重要功能揭示,離不開一種獨特的真核生物——生物四膜蟲。它外觀呈橢圓長梨狀,體長約50微米,與頭發(fā)絲粗細相當。它的特殊在于,大細胞核里的染色體能大珠小珠落玉盤——斷裂成上百個小染色體。復制過后,則變成上萬個。由于每個染色體末端都有端粒,四膜蟲無疑是端粒的富礦。布萊克本的系列研究,正是基于它而揭示端粒及端粒酶的作用的。

端粒與端粒酶的研究并未結(jié)束。隨后20余年里,科學家逐次揭開端粒酶RNA亞基、催化亞基的秘密,為完整揭示這一重大問題提供了堅實的實驗依據(jù)?，F(xiàn)在,人們可以氣定神閑地回答,端粒和端粒酶是多么重要的問題了。

端粒具有自我犧牲的精神,以此保證DNA序列的完整性。此外,端粒能“鎖住”線粒體末端,避免與其他染色體重組或被破壞。打個形象的比喻,它像工人頭頂?shù)陌踩?全為你的人身安全著想。然而,隨著染色體復制次數(shù)增多,端粒仍將不可避免地縮短。換句話說,安全帽永久了,也會脆弱不堪。這帶來兩個重要問題,衰老和腫瘤。

與衰老有瓜葛

誰都想成為《返老還童》里的本杰明·巴頓,生下來是糟老頭,越活越年輕。惱人的是,目前這只是科學幻想。在科學家發(fā)明返老還童之術(shù),或時間箭頭逆向倒流前,沒人能逃脫衰老的“魔掌”。

對于衰老,一般的看法是,過度耗費身體、營養(yǎng)不良、動怒生氣的人,都容易衰老。當不能熬夜、行動遲緩、駝背拄拐時,衰老可能已悄然來臨:人體結(jié)構(gòu)和機能開始減退,工作適應(yīng)性和疾病抵抗力降低。不過,截至目前科學家對衰老尚無完整統(tǒng)一的定義。那怎么測量衰老呢?美國巴爾的摩老年學中心,就通過24項數(shù)據(jù)評價身體衰老程度,如肺活量、血壓、血紅蛋白、聽視覺、最大工作效率和反應(yīng)時間等。

對身體衰老的機制,科學家也有多種解釋。近百年來,科學家也提出過幾十種衰老學說。比如,德國的魏斯曼就認為,長壽對物種是有害的,因為它剝奪占用了年輕人的資源。上世紀60年代,英國生物學家漢密爾頓為研究衰老,還建立過數(shù)學模型。簡言之,如果我們讓有性生殖生物的繁殖期提前,那么經(jīng)過若干代后,其壽命就會縮短。從這點看來,人類集體晚婚晚育將可能讓第N代子孫更為長壽。

科學家們認為,器官衰老的早晚與端粒大有關(guān)系。簡單說來,作為細胞內(nèi)染色體的末端結(jié)構(gòu),端粒像保護傘一樣維系染色體遺傳基因的穩(wěn)定性。隨著細胞的每一次分裂,端粒都會“丟車保帥”——不得不丟失掉一小段?？梢韵胂?經(jīng)年累月之下端粒縮短,完整性逐漸丟失,保護作用開始變?nèi)?細胞的衰老終于來到。

哪些生活因素,會讓端粒變短呢?吸煙、肥胖、不鍛煉罪責難逃。

2005年6月,著名的醫(yī)學期刊《柳葉刀》發(fā)表一項研究報告稱,抽煙或肥胖者的端粒往往較短,使他們在生理上比不吸煙或不肥胖者更容易衰老。端粒的長度,某種程度上是一種生物學的年齡標記。負責此項研究的英國倫敦圣托馬斯醫(yī)院蒂姆·斯佩克特(Tim Spector)教授說,“肥胖與抽煙導致氧負荷增大,這種損害的長期積累將使端粒受損。端粒被我們認為是加速衰老的標志,也是罹患心臟病、糖尿病、關(guān)節(jié)炎及其他疾病的原因?！?/p>

告訴你數(shù)據(jù)吧。苗條與肥胖者的端粒長短不同,造成8.8年生理年齡差距。與不抽煙者相比,抽煙者大約有4.6年差距,每天抽一包煙者則是7.4年。如此看來,人們都說抽煙顯得讓人成熟,還真可以從科學上做點解釋哦!

2008年1月,斯佩克特教授發(fā)布另一項重磅研究成果。研究者調(diào)查了2401位雙胞胎的運動水平,評估他們的端粒長度。他們發(fā)現(xiàn),一周鍛煉超過3小時20分鐘人,其端粒同比最懶惰的人(一周鍛煉少于16分鐘),長出200個核苷。發(fā)表的《內(nèi)科學檔案》上的論文稱,就生物學意義而言,經(jīng)常久坐的人要比常運動的人“老”上10年。斯佩克特教授的研究,將端粒與衰老的關(guān)系提升至前所未有的高度。也有科學家不同意他的看法,但值得肯定的是,端粒是解答衰老之謎的關(guān)鍵一環(huán)。

非常自然的問題隨之而來。如果能人為控制端粒長度,對其嚴格保護,是否能延緩衰老呢?想法雖妙,科學家的答案是:一切遠非想象中那么簡單。要知道,通過基因治療使細胞的端粒酶重獲活性,已具有現(xiàn)實可能性。端粒酶雖能“保得住”端粒,進而使細胞永生化,但繼而衍變?yōu)槟[瘤細胞可能性非常大。簡言之,端粒和端粒酶,與衰老有關(guān),也與腫瘤(或癌癥)有關(guān)。在這兩者之間,你想要哪一種結(jié)果?因此,未來研究仍需“向深處著手”,加大端粒和端粒酶的基礎(chǔ)研究深度,尋找掌握相互之間的作用規(guī)律與關(guān)系。

催生癌癥新療法

對正常細胞而言,增殖過程伴隨端粒的變短。也有例外存在,人體內(nèi)有極少數(shù)細胞的端粒酶活性,因某些特定原因被激活后,能使端粒維持在一定長度,進而穩(wěn)定了染色體。結(jié)果顯而易見,細胞長生不老,具有無限增殖而不死亡的能力。遺憾的是,它們正是腫瘤細胞。

一方面,科學家寄望于穩(wěn)定端粒長度,來延緩衰老。另一方面,又必須抑制端粒酶的活性,去破壞端粒的穩(wěn)定性,促使腫瘤細胞凋亡。矛盾相悖集中于此,端粒酶成為其中關(guān)鍵。換句話說,它集天使與魔鬼于一身。

端粒酶做天使時非常乖巧。例如,正常成年人幾乎所有細胞,端粒酶均處于休眠狀態(tài)。這意味著,任憑端粒不斷縮短,端粒酶不為所動,人走上不可避免的衰老道路?？稍诎┘毎?端粒酶轉(zhuǎn)身為魔鬼活躍異常,使癌細胞呈現(xiàn)出無限復制的能力。

緣何如此?諾獎得主布萊克本和格雷德曾在《端?！芬粫?做出這樣的推測:“一種解釋是,腫瘤細胞的端粒開始時喪失了一部分,但在潛伏期被端粒酶所復原?！庇袛?shù)據(jù)表明,約90%的癌細胞,都具有不斷增長的端粒與相對豐富的端粒酶。因此,自端粒酶被發(fā)現(xiàn)開始,科學家就提出以抑制端粒酶活性為手段的基因療法,將是對付腫瘤的創(chuàng)新性療法,既具有廣譜性又有針對性。

端粒與端粒酶的研究,也正不斷縱向深入。去年8月底,《自然》雜志發(fā)表美國費城威斯達研究所的科學家的一項研究報告。研究者發(fā)現(xiàn)赤擬谷盜(Triboliumcastaneum)的端粒酶基因要比其他昆蟲短得多,成功構(gòu)建其基因后,將其在細菌體內(nèi)進行了克隆,利用X射線結(jié)晶學方法,從而揭示了端粒酶關(guān)鍵部位。

這一成果有望為絕大部分的人類癌癥提供安全的治療手段。研究者稱,“抗病毒藥齊多夫定已被用于抵抗癌癥,但療效有限。而端粒酶關(guān)鍵部位三維結(jié)構(gòu)的揭示,將有助于回答這一問題。我們可以對它們進行修改,以便更有效地進行綁定,從而增加藥物的效力?！倍肆Ｃ傅陌l(fā)現(xiàn)者、今年諾貝爾獎得主伊麗莎白·布萊克本也予以積極評價:“該研究是邁向根本性理解端粒酶及其潛在的醫(yī)療應(yīng)用的重要一步?！?/p>

端粒和端粒酶的發(fā)現(xiàn),被授予諾貝爾生理學或醫(yī)學獎,當之無愧!有評論說,這“更多的是對細胞基本功能的重要研究的肯定”。其實,科學研究者像另類的上癮賭徒,他們沉迷于一方世界,在細胞里找尋光亮華彩的“燈紅酒綠”。把生命的天書解謎,給后來者以啟迪。

或可預見,端粒和端粒酶的此番獲獎,將極大推動相關(guān)生命科學領(lǐng)域研究的蓬勃開展,它將有助于醫(yī)學三大難題的破解,分別是衰老、癌癥和特定遺傳性疾病,至少是冰山一角的揭露。