黃尚能　凌　霄

黃尚能綜述凌霄審校

【關(guān)鍵詞】心房顫動；缺血性腦卒中；抗凝治療

文章編號：1003-1383(2009)01-0103-03

中圖分類號：R 541.7.501

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Aお

心房顫動（Af）是常見的持續(xù)性心律失常，隨著年齡的增長，其發(fā)生率顯著增加。Af是腦卒中的獨(dú)立危險因素，特別在老年人群中，腦卒中已成為Af病死率增高的主要原因。Af的治療有三個主要目標(biāo)：控制心室率、轉(zhuǎn)復(fù)和維持竇性心律、以及預(yù)防血栓栓塞事件的發(fā)生。而Af的防治仍然是當(dāng)前心律失常治療中最薄弱的環(huán)節(jié)，也是21世紀(jì)心血管領(lǐng)域的一大難題?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，對所有心房顫動患者應(yīng)盡可能地給予復(fù)律治療，缺血性腦卒中應(yīng)給予積極抗凝及溶栓等治療?，F(xiàn)就近幾年來Af并發(fā)缺血性腦卒中的防治進(jìn)展做一綜述。

心房顫動致缺血性腦卒中的發(fā)生機(jī)理

Af血栓前狀態(tài)［1］（Prothrombotic State，PTS）是多種因素引起的凝血和纖溶系統(tǒng)失衡的一種病理過程，容易導(dǎo)致血栓形成等多種血液學(xué)變化。有學(xué)者對PTS從多個方面進(jìn)行了研究。主要是Af血栓前狀態(tài)的血液指標(biāo)：①高凝血-低抗凝狀態(tài)［2］：凝血酶原激活過程中可釋放出凝血酶原片段1+2（F₁₊₂），形成的凝血酶迅速與抗凝血酶（ATⅢ）結(jié)合形成凝血酶-抗凝血酶復(fù)合體（TAT），而且凝血酶裂解纖維蛋白原（Fg）產(chǎn)生纖維蛋白肽A（FPA），認(rèn)為F₁₊₂、TAT、FPA均是反映凝血酶形成的敏感指標(biāo)。ATⅢ是體內(nèi)最重要的抗凝物質(zhì)，能滅活70%~80%的凝血酶，ATⅢ缺乏和/或活性降低是發(fā)生血栓，特別是靜脈血栓的常見原因。②低纖溶狀態(tài)［3］：纖溶活性主要由組織型纖溶酶原激活物（TPA）和纖溶酶原激活物特異性抑制物（PAI）調(diào)節(jié)。TPA裂解纖溶酶原為纖溶酶，使交聯(lián)纖維蛋白降解生成D-二聚體（D-dimer，DD）等產(chǎn)物，DD既反映體內(nèi)凝血活性，又可反映纖溶活性，是血栓形成的特異性指標(biāo)。③血小板活化［4］：β-血小板球蛋白（β-throboglobulin，β-TG）、血小板第四因子（PF4）等。β-TG和PF4均存在于靜息血小板α顆粒膜中，當(dāng)血小板被活化時由α顆粒釋放出來，導(dǎo)致血漿含量升高。④血管（心）內(nèi)皮損傷等［5］：血管性假血友病因子（VWF）為凝血因子Ⅷ中的載體蛋白，主要由內(nèi)皮細(xì)胞合成并儲存于其胞質(zhì)中，當(dāng)血管（心）內(nèi)皮損傷時血漿含量增高。

血栓栓塞的危險因素及抗凝方案選擇

關(guān)于Af是發(fā)生血栓栓塞的危險因素，Igarashi等［6］研究證實(shí)脂蛋白（α）升高是左心房血栓形成的陽性預(yù)測指標(biāo)，也是非瓣膜病Af患者發(fā)生血栓栓塞的獨(dú)立危險因素［7］。Carter等［8］提出，基因多肽與血栓事件有關(guān)，他們發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原Ad鏈的Thr312Ala多肽與左心房內(nèi)的血栓形成有關(guān)。

對心房顫動的分析研究顯示，65歲以上心房顫動患者依危險因素的有無或多少的不同，其缺血性腦卒中的發(fā)生率各異，因而抗凝治療方案和強(qiáng)度亦有不同［9］，應(yīng)根據(jù)年齡的增加和高危因素的有無進(jìn)行危險分層，對年齡在65歲以上，沒有高危因素的個體，即使不予抗凝治療，缺血性腦卒中的發(fā)生率也很低，每年約為1%，故可不用華法林抗凝治療，可口服阿斯匹林；對年齡65~75歲，沒有高危因素的患者，選擇阿斯匹林或華法林；有高危因素的患者，應(yīng)考慮口服華法林抗凝；在靜脈內(nèi)形成的血栓多為紅細(xì)胞為主的紅色血栓，在抗凝藥選擇上以防止紅細(xì)胞聚集，臨床上主要使用的抗凝藥為肝素及華法林［10］。

阿斯匹林與肝素的抗凝機(jī)制

阿斯匹林的作用機(jī)制是使血小板花生四烯酸代謝途徑中的環(huán)氧化酶活性基因第529位絲氨酸乙?；笫セ钚裕瑥亩种颇獝和锳2（thromboxane A2，血栓素A2）的生成。心房顫動時，抗凝血細(xì)胞缺乏或活性降低，導(dǎo)致血栓發(fā)生。早期的心房顫動腦卒中預(yù)防研究結(jié)果顯示，阿斯匹林與安慰劑對照組比較，每日口服325 mg阿斯匹林可使缺血性腦卒中年發(fā)生率降低。但隨后的歐洲心房顫動試驗(yàn)(EAFT）顯示［11］，阿斯匹林降低主要終點(diǎn)事件17%，缺血性腦卒中下降14%，與安慰劑組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。指出缺血性腦卒中藥物治療，首選抗血小板藥物，如果控制不好，或考慮為栓塞所致，肝素可加用抗凝治療。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，阿斯匹林可用于：①有華法林抗凝禁忌證者；②65~75歲的孤立性心房顫動患者；③保證服從性差以及無法確保定期檢測血凝指標(biāo)的高齡患者。肝素治療的機(jī)制是阻止顱內(nèi)靜脈竇血栓的進(jìn)一步發(fā)展，預(yù)防相鄰靜脈發(fā)生血栓形成腦梗死。但治療過程應(yīng)進(jìn)行血液學(xué)監(jiān)測，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整肝素劑量，治療結(jié)束后應(yīng)繼續(xù)口服抗凝藥治療，目前認(rèn)為其治療時間應(yīng)該維持3~6個月，對于具有遺傳性血栓形成傾向的患者可考慮長期抗凝。低分子肝素（LMWH）是一種肝素類抗凝劑，具有肝素的抗凝作用，且不需臨床監(jiān)測，在抗凝中應(yīng)用有效且方便［12］。

華法林抗凝效果及安全性

心房顫動不規(guī)則運(yùn)動激活血小板、凝血系統(tǒng)以及心內(nèi)膜（皮）損傷，起始動作用，抗凝血及纖溶活性降低最終導(dǎo)致血栓形成。華法林可抑制增高的凝血活性，同時可以提高和改善低抗凝、低纖溶狀態(tài)，糾正了紊亂的凝血、抗凝及纖溶系統(tǒng)，防止血栓形成［13］。心房顫動患者腦卒中預(yù)防研究Ⅱ試驗(yàn)結(jié)果顯示，應(yīng)用華法林可使老年人并發(fā)顱內(nèi)出血的幾率增加，但對患者出血時的抗凝程度進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，實(shí)際上所有的發(fā)作均發(fā)生于INR大于3的情況下［14］。隨后的哥本哈根的心房顫動阿斯匹林抗凝試驗(yàn)證實(shí)了預(yù)防心房顫動患者發(fā)生缺血性腦卒中的最佳INR比值為2~3［15］。2000年日本的一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)也顯示［16］，非瓣膜病心房顫動患者華法林抗凝治療強(qiáng)度在INR1.5~2.1較INR2.2~3.5安全，嚴(yán)重出血的發(fā)生率前者為0，后者為6.6%，年缺血性腦卒中發(fā)生率前者為1.7%，后者為1.1%。馬淑云等［17］研究表明，重視適應(yīng)證的選擇和用藥原則，可以提高華法林抗凝治療的有效性和安全性。

Ximelagatran是2003年新上市的一種新型口服用直接抑制凝血酶抑制劑，有可能成為近50年來華法林的第一個替代品。研究中發(fā)現(xiàn)，定量口服Ximelagatran預(yù)防腦卒中和體循環(huán)栓塞事件的療效至少等同于合適劑量的華法林，而且可使出血減少，進(jìn)一步證實(shí)了口服凝血酶抑制劑預(yù)防Af腦卒中Ⅲ臨床試驗(yàn)的結(jié)果。華法林雖然廣泛應(yīng)用于腦卒中、心肌梗死、瓣膜置換術(shù)后等，但需要密切進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測進(jìn)行劑量調(diào)整，并與某些食物和藥物有相互的作用。因此為開發(fā)新藥物替代品，開發(fā)研制了Ximelagatran。多項(xiàng)研究顯示［18］，Ximelagatran使用時無需密切監(jiān)測，且不與食物和其它藥物發(fā)生相互作用。

心房顫動未來治療方向和策略

心房重構(gòu)是心房顫動(Af)發(fā)生和自我持續(xù)的核心環(huán)節(jié)，包括電重構(gòu)、收縮功能重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)三種形式，以Af作為靶點(diǎn)可能是將來Af治療的根本性策略［19］。

心房顫動血栓栓塞的病理生理機(jī)制研究提示，封堵左心耳能預(yù)防心房顫動患者發(fā)生血栓栓塞。一種新的經(jīng)房間隔導(dǎo)管植入封堵裝置——經(jīng)皮在左心耳導(dǎo)管封堵器問世，并在動物試驗(yàn)和初期的臨床研究中證實(shí)了安全性和有效性［20］。該方法相對無創(chuàng)、簡單。其特點(diǎn)在于直接針對心房顫動致缺血性腦卒中的發(fā)生原因，對那些抗凝藥物禁忌或耐受性差的慢性房顫患者是有價值的替代手段。但在廣泛應(yīng)用于臨床前，需要更長時間的隨訪及入選更多病例，以證實(shí)其預(yù)防缺血性腦卒中的長期有效性及安全性。胡強(qiáng)等認(rèn)為［21］，目前房顫的介入治療主要用于終止房顫律，另外還可用于對房顫血栓的預(yù)防。

綜上所述，心房顫動患者易出現(xiàn)缺血性腦卒中，而缺血性腦卒中具有較高的病死率和致殘率，合理使用抗凝藥物，對降低腦卒中的發(fā)生率有重要的作用。但對心房顫動患者并缺血性腦卒中的預(yù)防和治療，還有很多問題沒有解決，特別是對一些新的抗凝藥物如血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，Ximelagatran和其它新型的抗血小板藥物（如氯吡咯雷及噻氯匹定等）對Af患者血栓栓塞事件的影響，尚缺乏大規(guī)模的臨床研究，今后仍有待于循證醫(yī)學(xué)的驗(yàn)證。

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(收稿日期：2008-05-22修回日期：2009-02-23）

(編輯：崔群飛)