張　琰　李新剛　夏玉彬　丁現(xiàn)超　孟君霞　劉秀文

【摘要】 目的 觀察小劑量阿糖胞苷、阿克拉霉素和粒細胞集落刺激因子聯(lián)合(CAG方案)治療骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)化的急性髓細胞性白血病(MDS/AML)的臨床療效及不良反應(yīng)。方法 應(yīng)用CAG方案治療MDS/AML 13例,1個療程后評估療效,無效者退出,有效者繼續(xù)接受下1個療程治療。結(jié)果 13例患者中3例1療程后達CR(23.1%)，2例2療程后達CR(15.3%)，3例達PR(23.1%)，總有效率為61.5%。13例患者均有不同程度的骨髓抑制，其余不良反應(yīng)較輕。結(jié)論 CAG方案治療MDS/AML 安全有效,療效較為滿意。

【關(guān)鍵詞】骨髓增生異常綜合征;急性髓細胞性白血??；CAG方案

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)是一組異質(zhì)性克隆性造血干細胞疾病,高風(fēng)險向急性白血病轉(zhuǎn)化。據(jù)MIC協(xié)作組的資料顯示,約21%的MDS患者最終將轉(zhuǎn)化為急性白血病^[1]。繼發(fā)于MDS的白血病以急性髓性白血病(AML)多見，預(yù)后較差，治療比較困難。本院自2002年以來應(yīng)用預(yù)激方案(CAG)治療13例MDS轉(zhuǎn)化的急性髓性白血病(MDS/AML)患者,取得較滿意的療效,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 13例均為2002年1月至2007年12月本院住院患者,治療前有明確的MDS病史，在轉(zhuǎn)化為急性白血病前未行化療，轉(zhuǎn)白時間2~36個月。其中男7例，女6例，年齡11~78歲(平均53.8歲)。所有患者依據(jù)病史、血象、骨髓象等明確診斷，均符合MDS/AL診斷標(biāo)準^[2]。按FAB分類：M11例，M26例，M41例，M52例，M63例。

1.2 治療方法

1.2.1 所有患者均應(yīng)用CAG方案誘導(dǎo)治療 阿糖胞苷(Ara-C)10 mg/m²,12 h1次皮下注射,第1~14天; 阿克拉霉素(Acla)10~14 mg/(m²?d),第1~4天靜脈推注,或6 mg/(m²?d),第1~8 天靜脈注射；粒細胞集落刺激因子(G-CSF)(吉賽欣，華北制藥)200 μg/(m²?d),第1~14 天,皮下注射,第1 次注射Ara-C之前12 h 開始使用,在最后1 次注射Ara-C 前12 h停用,當(dāng)白細胞計數(shù)高于20×10⁹/L 時停用G-CSF,小于20×10⁹/L 時繼續(xù)使用G-CSF,如停用Ara-C 時外周血白細胞仍低下者則繼續(xù)使用，直至粒細胞恢復(fù)正常。休息2~3周應(yīng)用下1個療程。

1.2.2 對證、支持治療 患者住普通病房，常規(guī)用紫外線消毒房間，每天漱口、坐浴，治療期間監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能、乳酸脫氫酶。發(fā)生感染時及時應(yīng)用抗生素，并行血培養(yǎng)及分泌物培養(yǎng)進行病原學(xué)檢查，同時加強支持治療，血紅蛋白≤60 g/L時輸紅細胞懸液，血小板≤10×10⁹/L或有出血表現(xiàn)時輸機采血小板。當(dāng)血象恢復(fù)或停止化療2周復(fù)查骨髓。

1.3 療效判斷 依照1987年全國白血病化學(xué)治療討論會提出的急性白血病療效標(biāo)準,包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)和無效(NR),CR+PR為有效^[3]。

2 結(jié)果

2.1 療效 經(jīng)誘導(dǎo)治療，13例患者中3例1個療程后達CR(23.07%)，5例達PR(38.46%)，4例NR(30.77%)，1例分別于化療后死于感染(7.6%)，總有效率61.5%。5例PR患者中1例因年齡大放棄繼續(xù)治療，4例再次應(yīng)用CAG方案1療程，2例達CR，2例無明顯進展。4例NR患者中2例換用其他化療方案，2例放棄治療。13例患者2療程CR率為38.4%。

2.2 不良反應(yīng) 所有患者均出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，1例合并肺部感染,2例出現(xiàn)上呼吸道感染，1例出現(xiàn)肛周感染。其余不良反應(yīng)發(fā)生率較低,僅少數(shù)患者有胃腸道反應(yīng),4例發(fā)生口腔潰瘍,經(jīng)對癥處理后短期內(nèi)恢復(fù)。3例出現(xiàn)肝功能損害，經(jīng)美能、還原型谷胱甘肽等保肝治療后恢復(fù)正常。未見明顯的心、腎功能損害。

3 討論

MDS 是一組起源于造血干/祖細胞的惡性克隆性疾病,常見于中老年患者，自然病程可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，預(yù)后較差,特別是高危MDS 患者,大部分最終轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽?AL)。與原發(fā)性急性髓細胞性白血病不同，MDS/AML患者對常規(guī)或強烈化療的耐受性差，早期病死率高，完全緩解率低^[4]。CAG方案的特點在于這幾種藥物在細胞動力學(xué)方面的合理組合。以G-CSF 預(yù)激與小劑量Ara-C、Acla 合用,可以使處于G0期的白血病細胞進入S期,提高白血病細胞對化療藥物的敏感性,同時加速化療后中性粒細胞的恢復(fù)，減少感染的發(fā)生。Ara-C 是細胞周期特異性藥物,主要作用于S期,在G-CSF 存在下,Ara-C 的半殺傷濃度顯著降低,白血病細胞因持久暴露于低劑量Ara-C 下而優(yōu)先被殺傷^[5]。Acla 為蒽環(huán)類制劑,是細胞周期非特異性藥物,同Ara-C一樣在低濃度時具有誘導(dǎo)分化作用^[6]。筆者用CAG方案治療13例MDS轉(zhuǎn)化的急性白血病患者，CR率達38.4%，有效率達61.5%，與文獻報道基本一致^[7，8]。應(yīng)用CAG方案治療MDS/AML,化療相關(guān)毒副反應(yīng)較輕,療效較為滿意，臨床上有一定的推廣價值，但該類患者緩解時間往往較短，故對于身體狀況較好的年輕患者應(yīng)及時行大劑量強化治療，有條件者行造血干細胞移植術(shù)，爭取獲得長期無病生存。

參 考 文 獻

［1］ Third MIC Cooperative Study Group.Morphologic,immunologic,and cytogenetic(MIC)working classification of the primacy myelodysplastic syndrome and therapy-related myelo-dysplasiasand leukeanias.Cancer Genet Cytogenet,1998,32:1-10.

［2］ 張之南,沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準.科學(xué)出版社,2007:106-107.

［3］ 全國白血病化學(xué)治療討論會.急性白血病療效標(biāo)準.中華血液學(xué)雜志,1988,9:183-184.

［4］ Jackson G,Taylor P,Smit h G M,et al.A Multicent re,Open,Non-comparative Phase ⅡStudy of a Combination of Fludarabine and Granulocyte Colony-stimulating Factor in Relapsed and Ref ractory Acute Myeloid Leukemia and De Novo Ref ractory Anemia with Excess of Blast s in Transformation.Br J Haematol,2001,112(1):127-137.

［5］ Bai A,Kojima H,Hori M,et al.Priming with G-CSF effectively enhances low-dose Ara-C induced in vivo apoptosis in myeloid leukemia cells.Exp Hematol,1999,27:259-265.

［6］ Hasegawa Y,Bai A,Kojima H,et al.Priming effects of macrophage colony-stimulating factor on monocytic leukemia cells in combination with chemotherapy:induction of programmed cell death in vivo.Leuk Lymphoma,2000,36:589-593.

［7］ Saito K,Nakamura Y,Aoyagi M,et al.Low-dose Cytarabine and Aclarubicin in Combination with Granulocyte Colony-stimulating Factor(CAG Regimen)for Previously Treated Patien-ts with Relapsed or Primary Resistant Acute Myelo-genous Leukemia(AML)and Previously Untreated Elderly Patients wit h AML,Secondary AML,and Refractory Anemia with Exce-ss Blasts in Transforma-tion.Int J Hematol,2000,71(3):238-244.

［8］ Hamblin T.The t reatment of acute myoeloid leukemiapreceded by the myelo-dysplastic syn-drome.Leuk Res,2002,16:101.