黃　波　劉　君　何　蓮　韓　雪

【摘要】 目的 利用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型中相對危險(xiǎn)度分析PCNA及臨床病理因素對80乳腺癌的預(yù)后指導(dǎo)價(jià)值。方法 免疫組化SP法檢測80例乳腺癌PCNA蛋白表達(dá)情況，COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析預(yù)后。結(jié)果 PCNA、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、年齡三個(gè)因素進(jìn)入模型中，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，相對危險(xiǎn)度分析，PCNA最高。結(jié)論 PCNA、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是乳腺癌獨(dú)立的預(yù)后因素，本組資料中PCNA的預(yù)后指導(dǎo)價(jià)值顯著。

【關(guān)鍵詞】PCNA；COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型；乳腺癌；預(yù)后

Multiple factor analyse prognosis in breast cancer

HUANG Bo,LIU Jun,HE Lian,et al.Pathological department of Liaoning Tumor Hospital,Liaoning 110042,China

【Abstract】 Objective Prognosic value of PCNA and clinical pathology factors was analyses by Cox proportional hazards model in 80 cases breast cancer.Methods PCNA was detected by SP immunohistochemical method.Multivariatrive cox proportional hazards model analysised prognosis.Results There were PCNA,metastasis of lymph node,age in cox equation,P<0.05.relative risk of PCNA was highest.Conclusions PCNA,metastasis of lymph node are independent prognostic factor.Prognostic value of PCNA is notable in this study.

【Key words】PCNA;Cox proportional hazards model;Breast cancer;Prognosis

乳腺癌的預(yù)后受多種因素的影響，多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型的研究報(bào)道不多。COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型是醫(yī)學(xué)研究種廣為應(yīng)用的一種多元統(tǒng)計(jì)分析方法，主要用于綜合分析一些慢性疾病的發(fā)病率、死亡率等與某些因素的關(guān)系，從而評估某些因素對患者發(fā)病預(yù)后的影響。本文檢測乳腺癌PCNA的蛋白表達(dá)情況，與其他有意義的傳統(tǒng)因素一起進(jìn)入COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型，分析各因素對乳腺癌的預(yù)后指導(dǎo)價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 標(biāo)本來源 存檔中石蠟包埋乳腺癌標(biāo)本80例，均來自大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院病理科，1987-1993年間收治的女性患者，年齡26~76歲，平均50.51歲，術(shù)前未經(jīng)任何治療，術(shù)后放化療時(shí)間不等。隨訪時(shí)間72~144個(gè)月，隨訪起始時(shí)間為手術(shù)日，截止時(shí)間至1999年12月31日，中位生存時(shí)間75.5個(gè)月，隨訪率62.5%(50/80)乳腺癌均為浸潤性非特殊癌，組織學(xué)分級依據(jù)2003年WHO腫瘤分級標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)腺管數(shù)量、細(xì)胞核異型性及細(xì)胞核分裂3項(xiàng)9分評定Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級。發(fā)生腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移38例，無腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移42例。

1.2 方法 免疫組織化學(xué)方法采用SP法，PCNA微波抗原修復(fù)，以陽性腫瘤細(xì)胞為陽性對照，陰性對照以PBS代替一抗，陰性對照始終未著色。

1.3 結(jié)果判定 PCNA指數(shù)判定標(biāo)準(zhǔn)^[1]，PCNA指數(shù)≤10%為陰性，>10%為陽性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型(Multiva-riateive COX proportional hazards model)，比較相對危險(xiǎn)度，分析各因素對生存率的影響，P<0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有數(shù)據(jù)處理均應(yīng)用SPSS 16.0運(yùn)算。

2 結(jié)果

以年齡(<50歲，≥50歲)、腫瘤大小(≤5 cm，>5 cm)、組織學(xué)分級(Ⅰ+Ⅱ，Ⅲ)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(轉(zhuǎn)移，未轉(zhuǎn)移)、PCNA(陽性，陰性)表達(dá)5個(gè)因素建立多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型，采用逐步向后篩選法。年齡、腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、PCNA進(jìn)入模型中，根據(jù)回歸系數(shù)均為正值，表明三者與術(shù)后生存率呈負(fù)相關(guān)，與死亡率呈正相關(guān)，是危險(xiǎn)因素，即年齡大，發(fā)生腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，PCNA蛋白表達(dá)高者生存期短，三者是獨(dú)立的預(yù)后因素。根據(jù)相對危險(xiǎn)度，8.7839>3.1790>1.0865，PCNA對預(yù)后的影響最大，其次為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，見表1。

3 討論

乳腺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，在全球女性惡性腫瘤發(fā)病率中已經(jīng)上升至第一位^[2]。反映乳腺癌的預(yù)后因素很多，對生存率的影響程度文獻(xiàn)報(bào)道不一，尋求更強(qiáng)相關(guān)性的預(yù)后指標(biāo)是多年來研究的熱點(diǎn)。目前認(rèn)為，腫瘤大小、病理類型、組織學(xué)分級、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及類固醇激素的表達(dá)都是影響乳腺癌預(yù)后的重要因素。

本文利用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析了年齡、腫物大小、淋巴結(jié)情況、組織學(xué)分級以及PCNA五個(gè)因素在80例乳腺癌中的預(yù)后影響，腋窩淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移是重要的預(yù)后因素，與文獻(xiàn)報(bào)道相一致。近十年的文獻(xiàn)同樣報(bào)道了腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)是影響乳腺癌預(yù)后的重要因素^[3]，淋巴結(jié)的情況對于乳腺癌的預(yù)后價(jià)值具有著不可取代的地位。

近年來，隨著乳腺癌發(fā)病年齡逐漸年輕化，青年乳腺癌患者(≤35歲)日趨增多，年齡因素已受到國內(nèi)外廣大學(xué)者的關(guān)注。文獻(xiàn)報(bào)道^[4]青年乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率高，病灶位于內(nèi)乳區(qū)的較多，臨床病期較晚，激素受體陽性率低，浸潤性腫瘤陽性率高和侵襲性強(qiáng)，易轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。另有研究組闡述青年組與中老年組乳腺癌5年生存率無差別，提出年齡不是影響預(yù)后的獨(dú)立因素^[5]。本文提示年齡因素在本組資料中是獨(dú)立的預(yù)后因素，而且年長者預(yù)后差。目前關(guān)于年齡對乳腺癌預(yù)后的影響存在較大爭議，年齡是否是乳腺癌預(yù)后的獨(dú)立因素還有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本、標(biāo)準(zhǔn)化年齡分組等進(jìn)行研究。

增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)是一種表達(dá)細(xì)胞增殖周期的36 kd的細(xì)胞核內(nèi)DNA聚合酶的輔助蛋白，直接參與細(xì)胞增殖過程中DNA的復(fù)制，其在DNA合成期開始升高，S期達(dá)到高峰，G2期開始下降，由于PCNA這一分布特點(diǎn)，其表達(dá)程度能客觀反映腫瘤細(xì)胞的增殖活性，過度表達(dá)增加了瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移趨勢的危險(xiǎn)性，因此，認(rèn)為 PCNA也可作為判斷乳腺癌預(yù)后的指標(biāo)。做為生長調(diào)控的正性調(diào)節(jié)因子，PCNA指數(shù)是評價(jià)細(xì)胞增殖狀態(tài)的較為客觀、準(zhǔn)確的指標(biāo)，PCNA在細(xì)胞含量高時(shí)，細(xì)胞增生活躍，倍增時(shí)間短，腫瘤細(xì)胞分化程度低，惡性程度高，組織侵襲能力強(qiáng)。本文的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析后，可以觀察到PCNA做為獨(dú)立的預(yù)后因素進(jìn)入模型方程中，根據(jù)回歸系數(shù)為正數(shù)，表明PCNA與死亡率呈正相關(guān)關(guān)系，PCNA指數(shù)越高，預(yù)后越差。而且值得說明的是，根據(jù)相對危險(xiǎn)度(見表)，可以觀察到PCNA的相對危險(xiǎn)度明顯高于淋巴結(jié)因素，對本組乳腺癌資料的預(yù)后指導(dǎo)意義更為顯著。當(dāng)然腫瘤的發(fā)生發(fā)展不是單獨(dú)一個(gè)因素作用的結(jié)果，現(xiàn)研究已經(jīng)證實(shí)，這是多基因多步驟的復(fù)雜過程，對于預(yù)后分析同樣應(yīng)該多個(gè)因素綜合性判斷。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ 張亞偉，沈鎮(zhèn)廟，施達(dá)仁.乳腺癌中增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá)及其與預(yù)后的關(guān)系.中國癌癥雜志，1997，7(2)：101-104.

［2］ 孫強(qiáng).乳腺癌的早期診斷.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2007，23(1)：1-3.

［3］ Curigliano G,Rigo R,Colleoni M,et al.Adjuvant therapy for very young women with breast cancer:response according to biologic and endocrine features.Clin Breast Cancer,2004,65(2):1251.

［4］ 高標(biāo)，余建軍，梁國良,等.35歲以下的乳癌臨床特征.中國普通外科雜志，2001，10(5)：4581.

［5］ 韓靜綺，王豐梅，冶俊玲.乳腺癌中的ER，PR，P53，C-erbB2和PCNA的表達(dá)及臨床意義.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2008，29(7)：663-665.