熊永輝

[摘要] 在心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中,常常伴隨著血管新生,然而血管新生對(duì)于心腦血管疾病的作用卻眾所不一,本文擬對(duì)今年來(lái)有關(guān)血管新生與心腦血管疾病關(guān)系做一綜述。

血管新生是指血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖分化生成新的血管的過(guò)程。在腫瘤、糖尿病、視網(wǎng)膜病、創(chuàng)傷修復(fù)等的發(fā)生發(fā)展中,血管新生均起到一定的作用。心腦血管疾病今年來(lái)是我國(guó)病發(fā)率較高的疾病之一,血管新生對(duì)于心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展同樣具有重要的作用。因此,有必要將血管新生在心腦血管疾病中發(fā)揮的作用做一綜述,為臨床治療及基礎(chǔ)研究提供一定的依據(jù)。

在血管的生長(zhǎng)與分化過(guò)程中,促血管生長(zhǎng)因子與抑血管生長(zhǎng)因子之間維持著一定的平衡狀態(tài),當(dāng)平衡狀態(tài)打破時(shí),在原有的毛細(xì)血管基礎(chǔ)上,血管內(nèi)皮細(xì)胞開(kāi)始增殖與遷移,從先前存在的血管處以芽生或非芽生的形式生成新的血管,即血管新生。血管新生一般分為4期,第一期為因子誘發(fā)期,當(dāng)血管發(fā)生損傷、創(chuàng)傷、腫瘤生長(zhǎng)、局部炎癥反應(yīng)、缺氧以及某些細(xì)胞因子變化時(shí),使促血管生成因子分泌增加,在局部積聚,從而誘使血管新生。第二期為增生侵入期,表現(xiàn)在蛋白酶降解細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM),松解內(nèi)皮細(xì)胞與周圍組織的粘附,周細(xì)胞與/或內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷移和浸潤(rùn)。第三期為分化期,血管內(nèi)皮細(xì)胞伸展,彼此連接形成新的血管芽孢,血管芽孢逐步形成中空的血管腔。第四期為成熟期,血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,使中空的血管腔延長(zhǎng),血管腔與血管腔的兩端發(fā)生連接,形成血管襻,并繼續(xù)形成新的血管芽孢。

誘發(fā)血管新生的因素較多,缺血、缺氧是其中的關(guān)鍵因素之一,實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí),缺血缺氧是引起血管新生的基本原因[1],正常組織與缺血缺氧組織的分界面可能在血管新生中起著最為關(guān)鍵的作用。炎癥是血管新生的另一因素,當(dāng)炎癥與應(yīng)激發(fā)生后,中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聚集釋放某些促血管生成因子,引發(fā)血管新生,且在炎癥時(shí)蛋白水解酶的釋放和血管通透性的增加,使血管內(nèi)皮與基底膜之間的連接松懈,十分有利于血管新生。除此之外,還有諸多的因素在誘發(fā)、影響著血管新生。這些誘發(fā)因素通過(guò)一系列的改變調(diào)控著促血管生長(zhǎng)因子與抑血管生長(zhǎng)因子間的平衡狀態(tài),并最終引發(fā)血管新生。

促血管生長(zhǎng)因子有許多種,其中研究較多、較為清晰的有血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、促血管生成素(angiopoietin,Ang)和Tie受體、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor,FGF)、angiogenin及胎盤衍生生長(zhǎng)因子(placenta derived growth factor,PLGF)。VEGF是促血管生長(zhǎng)因子發(fā)現(xiàn)較早,研究較深的因子之一,研究表明它能特異性地促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂[2]。VEGFA是VEGF家族中特性較佳的成員之一,其通過(guò)與跨膜酪氨酸激酶受體VEGF1和VEGF2結(jié)合,產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。此外,VEGFA還是最強(qiáng)的促血管生成蛋白。它引起增殖、出芽和內(nèi)皮細(xì)胞管道形成。VEGFR1是VEGF受體家族成員之一,它是最有效的有絲分裂受體,VEGFR1在病理性促炎癥反應(yīng)處募集造血前體和單核細(xì)胞時(shí)起關(guān)鍵作用并促進(jìn)血管新生[3];促血管生成素是另一類促血管生長(zhǎng)因子,它包括Ang1、Ang2和Tie受體。Ang1主要作用通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞與周圍支持細(xì)胞的交互作用和黏附從而促進(jìn)并維護(hù)已形成的血管的完整性,同時(shí)在排卵期間血管新生活躍處可能刺激新血管的形成。Ang2主要作用是降低細(xì)胞與基質(zhì)和細(xì)胞與細(xì)胞之間的聯(lián)系,同時(shí)Ang2能通過(guò)與Ang1競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Tie2 從而阻斷Ang1的作用;成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子是第三類主要的促血管生長(zhǎng)因子。FGF由與靶細(xì)胞表面的高親和力酪氨酸激酶FGF受體結(jié)合而呈現(xiàn)其生物學(xué)活性。FGF分為酸性和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子,它們刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移,且產(chǎn)生膠原酶和纖維蛋白溶酶原激活劑。

1 血管新生與動(dòng)脈粥樣硬化

內(nèi)皮功能失調(diào)能觸發(fā)血小板活化和聚集,平滑肌細(xì)胞增殖和移動(dòng),細(xì)胞外基質(zhì)在血管壁沉積的一系列病理過(guò)程,從而導(dǎo)致了動(dòng)脈粥樣硬化及血管損傷后再狹窄[4]。在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生過(guò)程中,血管平滑肌的增殖是中心環(huán)節(jié)。TSP1是主要由血小板分泌的450KD糖蛋白,也是多種細(xì)胞外基質(zhì)的組成成份,它是體內(nèi)自然存在的血管新生抑制物。TSP1表達(dá)在粥樣斑塊及受損血管處迅速上調(diào),可能參與血管重塑的病理過(guò)程。通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)抗TSP1治療可以促進(jìn)血管損傷后的再內(nèi)皮化,同時(shí)減輕內(nèi)膜的增厚[5]。此外,研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)斑塊內(nèi)常出現(xiàn)病理性新生血管,它們可以促進(jìn)粥樣硬化病變的發(fā)展,甚至誘發(fā)斑塊內(nèi)出血和斑塊破裂及其并發(fā)癥的發(fā)生。因此,抑制斑塊內(nèi)血管新生可能成為增強(qiáng)斑塊穩(wěn)定性,防治急性冠脈綜合征的靶點(diǎn),具有潛在的治療意義。應(yīng)用血管生成抑制劑endostatin或夫馬菌素類似物TNP470作用于動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型,能夠抑制斑塊增生[6]?？梢?jiàn)通過(guò)抑制血管生長(zhǎng)因子,抑制血管新生能起到防治動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

2 血管新生與冠心病

冠心病是由于冠狀動(dòng)脈狹窄或閉塞導(dǎo)致心肌缺血、壞死,造成各種臨床癥狀和并發(fā)癥。增加有功能的冠狀動(dòng)脈分支或側(cè)支循環(huán),達(dá)到恢復(fù)缺血心肌血供、改善患者癥狀和預(yù)后的目的,血管新生能通過(guò)誘發(fā)分支血管的增多來(lái)緩解血管不足,改善冠心患者癥狀的作用。Schumacher[7]研究發(fā)現(xiàn)aFGF促心肌血管新生的臨床試驗(yàn)結(jié)果。20例冠狀動(dòng)脈疾病患者在外科旁路手術(shù)期間直接心肌內(nèi)注射aFGF,12周后血管造影發(fā)現(xiàn)注射部位可見(jiàn)致密的新生血管網(wǎng),且無(wú)副作用報(bào)道。以豬為模型的研究證明,VEGF和FGF均能改善心肌缺血,4周后就有側(cè)支循環(huán)形成[8]。綜上可知,促血管新生能適度的改善血供不足,緩解冠心病的作用。

3 血管新生與腦缺血

缺血性腦血管病發(fā)時(shí),盡快恢復(fù)缺血區(qū)的血供,挽救瀕死的神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞是治療的關(guān)鍵,其中恢復(fù)缺血區(qū)的血供是最為直接最迅速的治療途徑之一[9]。Hayashi等研究了大鼠短暫性腦缺血再灌注模型的VEGF基因的表達(dá),分析表明VEGF mRNA在缺血再灌注后1 h后增加,3 h達(dá)高峰[10]。Lin等在大鼠的局灶性腦缺血再灌注模型中用Northern分析顯示,Ang1的轉(zhuǎn)錄片段的延遲反應(yīng)在缺血后2周增高(比對(duì)照組增高8倍)[11]。可見(jiàn),在腦缺血的過(guò)程中,血管生長(zhǎng)因子均發(fā)生了改變,這提示血管新生與腦缺血間存在一定的關(guān)聯(lián)性。在臨床治療方面,Vogel等將攜帶VEGF165 cDNA的腺病毒重組體載體立體定位注射到大鼠微狀核,11 d后HE染色證明血管密度和管腔大小增加,腦血流量呈VEGF劑量依賴性增加[12]。

綜上所述,血管新生與心腦血管疾病存在著較大的關(guān)聯(lián)性,在心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中,往往伴隨著血管新生。然而,血管新生對(duì)于心腦血管疾病的調(diào)節(jié)作用卻是不一樣的。在動(dòng)脈粥樣硬化中,由于血管新生能引起斑塊增生、血管平滑肌細(xì)胞增殖等作用,能促使動(dòng)脈粥樣硬化的加重,但對(duì)于冠心病和腦缺血疾病,血管新生卻能因?yàn)樵黾尤毖獏^(qū)血管,從而改善疾病。在血管新生影響心腦血管疾病的過(guò)程中,促血管生長(zhǎng)因子與抑血管生長(zhǎng)因子間的平衡狀態(tài)具有重要作用。深入研究這些調(diào)控因子與心腦血管疾病間的關(guān)系將能更好的闡述血管新生與心腦血管疾病間的關(guān)系,為心腦血管疾病的治療開(kāi)辟新的途徑。

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