頭孢拉定(Cefradine)，為第一代頭孢菌素，適用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃體炎、中耳炎、支氣管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮膚軟組織感染等。藥品不良反應(yīng)第9期信息通報(bào)時(shí)的情況

通報(bào)時(shí)國(guó)家中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)情況截止到2005年6月30日，國(guó)家中心共收到有關(guān)頭孢拉定的不良反應(yīng)／事件報(bào)告1450余份，其中有關(guān)血尿的不良反應(yīng)／事件報(bào)告210余份，占14.50％。在血尿的不良反應(yīng)／事件報(bào)告中，注射用頭孢拉定200余份，占97.63％，說(shuō)明靜脈給藥導(dǎo)致血尿的可能性更大；從報(bào)告上看，與藥物劑量、濃度、給藥速度有關(guān)；在年齡分布上，兒童占半數(shù)以上；發(fā)生血尿的同時(shí)，伴有部分腎外表現(xiàn)，如皮疹、發(fā)熱、腰腹痛等；停藥后經(jīng)積極治療，大多預(yù)后良好。

WHO藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)情況(1975～2005年)以“Cefra-dine”為檢索詞共檢索到不良反應(yīng)病例報(bào)告806例，涉及不良反應(yīng)l 328例次，其中血尿16例次，占L 20％。藥品不良反應(yīng)第九期信息通報(bào)后的情況

通報(bào)發(fā)布后，國(guó)家中心仍陸續(xù)收到與頭孢拉定相關(guān)的病例報(bào)告。2005年7月～2008年8月期間，頭孢拉定的不良反應(yīng)／事件報(bào)告8620余份，其中有關(guān)血尿的不良反應(yīng)／事件報(bào)告914份，占10.60％。在血尿的不良反應(yīng)／事件報(bào)告中，注射用頭孢拉定845份，占92.50％：在年齡分布上，<14歲兒童占半數(shù)以上(55.36％)；頭孢拉定導(dǎo)致血尿的問(wèn)題依然突出。

文獻(xiàn)報(bào)道情況

國(guó)內(nèi)報(bào)道的有關(guān)藥物性血尿文獻(xiàn)(1998～2003年)多篇，從引起藥物性血尿患者的性別及年齡分布來(lái)看，所收集的280例病例中，男女比例3.06:1，<3歲小兒所占比例最高(39.64％)。

從引起藥物性血尿的藥物種類來(lái)看，在涉及的50種中西藥中，抗生素為16種129例(占46.07％)，其中以頭孢拉定最多82例(34，29％)。

臨床應(yīng)用中有關(guān)于頭孢拉定可引起一些較嚴(yán)重不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道，呈逐年增多的趨勢(shì)。頭孢拉定的臨床不良反應(yīng)有精神異常、聽力減退、遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)、過(guò)敏性休克、藥物性血尿、藥物性溶血、尖端扭轉(zhuǎn)型室速、頻發(fā)室性早搏、急性心肌損傷及排尿困難等10余種類型。

對(duì)中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(1996～2002年)中有關(guān)β-內(nèi)酰胺類抗生素所致腎損害文獻(xiàn)的綜述和分析，β-內(nèi)酰胺類抗生素所致的不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)多樣，其中以腎臟損害和過(guò)敏性休克較為嚴(yán)重。在選擇的數(shù)據(jù)庫(kù)中6年共收集有關(guān)β-內(nèi)酰胺類抗生素所致腎損害的文獻(xiàn)122篇，共計(jì)356例。其中頭孢拉定致腎損害發(fā)生率占居首位(76.81％)。在所致腎損害的臨床類型中，藥物性血尿居首位(282／321)，占全部病例的87.85％，其中頭孢拉定263例，占血尿病例的93.26％。詳見表1。

檢索《中國(guó)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)》(1980～2001年2月)及《藥學(xué)文摘》(1990～2000年)有關(guān)頭孢拉定不良反應(yīng)的報(bào)道，結(jié)果在108例病例中，年齡<12歲的有93例，占發(fā)生率的86.1％。

頭孢拉定引起藥物性血尿的臨床特點(diǎn)

大多數(shù)患者既往無(wú)藥物過(guò)敏史原發(fā)疾病基本為上呼吸道感染，感冒咳嗽等，既往體健，肝、腎功能正常。兒童患者發(fā)病率高。用藥至發(fā)生血尿的時(shí)間短，多數(shù)為數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)或數(shù)天，最長(zhǎng)<2周，以速發(fā)型為主。靜脈給藥導(dǎo)致血尿的可能性更大。發(fā)生血尿的同時(shí)，伴有部分腎外表現(xiàn)，如：皮疹、發(fā)熱、腹痛等。停藥后，經(jīng)積極治療大多預(yù)后良好，追蹤尿常規(guī)、腎功能正常，一般不遺留腎功能損害，經(jīng)10小時(shí)～7天的時(shí)間，全部病例的血尿消失，≥3天恢復(fù)正常者占76.43％。提示頭孢拉定對(duì)腎損害為一過(guò)性的。

頭孢拉定引起藥物性血尿的發(fā)病原因分析

頭孢菌素具有腎毒性，不同品種腎毒性差別較大。第一代頭孢菌素中頭孢噻啶、頭孢噻吩、頭孢唑啉的腎毒性較為突出，頭孢拉定腎毒性相對(duì)較弱。但在有關(guān)β-內(nèi)酰胺類抗生素所致腎損害的文獻(xiàn)分析中發(fā)現(xiàn)，頭孢拉定致腎損害報(bào)道數(shù)量占居首位。而藥物性血尿是β-內(nèi)酰胺類抗生素所致腎損害的臨床類型之首位。其中頭孢拉定占血尿病例的93.26％，頭孢拉定導(dǎo)致血尿的問(wèn)題十分突出?？赡芘c以下因素有關(guān)。

藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有報(bào)道認(rèn)為，在7位C原子的取代基中有-COOH基的頭孢菌素有阻抑血小板凝聚的功能，而頭孢拉定即屬此類。血尿原因是否與其化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，有待進(jìn)一步證實(shí)。

藥物本身的生物學(xué)特點(diǎn)頭孢拉定為第一代半合成頭孢菌素，有一定的腎毒性。該藥在體內(nèi)基本不被代謝，>90％都是以原形藥由尿排泄，口服頭孢拉定0.5 g，其尿峰濃度為2000mg／L，血藥濃度為16mg／L。靜脈給藥時(shí)，腎臟更易積聚高濃度的頭孢拉定從而改變腎小球通透性或析出結(jié)晶損傷腎毛細(xì)血管導(dǎo)致血尿。另外，本品進(jìn)入體內(nèi)后主要集中分布于近曲小管上皮細(xì)胞和腎間質(zhì)組織，大劑量應(yīng)用時(shí)尿液濃度過(guò)高，可引起近曲小管壞死和急性腎衰。頭孢菌素類藥物腎毒性通常表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、管型尿及腎功能減退。其腎損害于停藥后一般可以逆轉(zhuǎn)。

頭孢拉定與所有頭孢類抗生素一樣有抑制腸道菌群產(chǎn)生維生素K的作用，具有抑制血小板凝聚功能，一旦腎損害可加重出血和血尿。這種情況下，小嬰兒多見，可能與小嬰兒腸道菌群比較脆弱有關(guān)。

各種不合理用藥情況加重血尿的發(fā)生

頭孢拉定在臨床使用中存在各種不合理用藥情況，如超適應(yīng)證使用、缺乏依據(jù)用藥、不適宜的預(yù)防用藥、劑量過(guò)高、速度過(guò)快、濃度過(guò)大、配伍禁忌等，這些情況在很大程度上加重了頭孢拉定不良反應(yīng)的發(fā)生。

年齡分布上，兒童在病例中占絕大多數(shù)，這可能與兒童腎發(fā)育尚未完全有關(guān)。如剛出生的嬰兒的腎基底膜厚為100nm，而成人為300nm，即兒童的腎小球通透性更高，也就更易發(fā)生血尿。因此，兒童是發(fā)病的特定易感人群。

大量靜脈用藥，導(dǎo)致血尿高發(fā)。在血尿的不良反應(yīng)／事件報(bào)告中，90％以上的血尿?yàn)殪o脈給藥導(dǎo)致，且與藥物劑量、濃度、給藥速度有關(guān)。

同時(shí)合并使用非甾體抗炎藥、氨基糖苷類等腎毒性藥物，導(dǎo)致血尿的發(fā)生率增加。

部分患者存在對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素的易感因素

個(gè)別機(jī)體對(duì)頭孢拉定致敏物質(zhì)發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，藥物作為抗原，激活免疫反應(yīng)，導(dǎo)致血管脆性及腎小管血管炎性反應(yīng)使通透性增加而影響腎小球的濾過(guò)功能，并非藥物對(duì)腎臟毒性損害。相關(guān)建議

建議醫(yī)護(hù)人員用藥后監(jiān)測(cè)尿常規(guī)和腎功能變化，一旦發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥。建議臨床醫(yī)生嚴(yán)格掌握用藥適應(yīng)證，嚴(yán)格選取藥物的用法、用量(包括用藥次數(shù)和給藥途徑)，一定要避免劑量過(guò)大、滴注速度過(guò)快、濃度過(guò)高，避免與其他腎毒性藥物配伍使用。特殊人群(特別是兒童)應(yīng)慎用或在監(jiān)測(cè)下使用，并盡快明確診斷，及時(shí)給予對(duì)癥治療。