錢伊弘　周平玉

中圖分類號(hào)：R759.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-1533(2009)03-0110-03

20世紀(jì)40年代后期，青霉素的發(fā)現(xiàn)對(duì)梅毒的治療及其預(yù)后產(chǎn)生了劃時(shí)代的影響，此后，梅毒的發(fā)病率大幅下降，各國(guó)都在為消滅梅毒而努力。解放初期，中國(guó)共產(chǎn)黨和政府高度重視梅毒的防治，采取了一系列綜合防治措施，并于1964年宣布基本消滅曾經(jīng)在我國(guó)猖獗流行的梅毒。然而，所有的努力并沒(méi)有使梅毒絕跡。20世紀(jì)80年代梅毒在我國(guó)重新出現(xiàn)，90年代再次流行，進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，梅毒的流行非但沒(méi)有得到控制，其流行趨勢(shì)日益嚴(yán)峻。1991年全國(guó)報(bào)告梅毒1892例，年發(fā)病率為0.16／10萬(wàn)；2007年梅毒的發(fā)病數(shù)達(dá)到225601例，年發(fā)病率為17.16／10萬(wàn)。胎傳梅毒的發(fā)病情況更是令人擔(dān)憂，1991年全國(guó)報(bào)告胎傳梅毒僅2例，年發(fā)病率為0.01／10萬(wàn)活產(chǎn)數(shù)；2007年報(bào)告胎傳梅毒8408例，年發(fā)病率為50.30／10萬(wàn)活產(chǎn)數(shù)；神經(jīng)梅毒的報(bào)道也逐年增多。而今，梅毒已從在特殊人群(暗娼、嫖客、吸毒者等)中流行向普通人群蔓延，因而梅毒的流行已成為目前中國(guó)重大的公共衛(wèi)生和社會(huì)問(wèn)題。

已知對(duì)梅毒的有效治療對(duì)切斷傳染源、防止梅毒的傳播至關(guān)重要，因此如何選擇最有效的梅毒治療藥物對(duì)遏制梅毒的流行具有十分重要的意義。目前，青霉素仍是各期梅毒的首選治療藥物，替代療法包括使用多西環(huán)素、四環(huán)素、米諾環(huán)素、紅霉素和阿奇霉素等。令人遺憾的是，盡管注射用青霉素G已在臨床中應(yīng)用了50多年，至今卻沒(méi)有足夠的臨床對(duì)照試驗(yàn)來(lái)指導(dǎo)選擇最理想的青霉素治療方案(即劑量、療程和制劑)；有關(guān)非青霉素治療梅毒的資料更是非常有限，很難判斷這些治療對(duì)梅毒預(yù)后的影響。本文將對(duì)目前我國(guó)和其他國(guó)家梅毒治療方案及存在的問(wèn)題作一分析，以期對(duì)梅毒的治療方案有更深刻的理解。

1對(duì)成人梅毒的治療

1)對(duì)成人早期梅毒的治療，我國(guó)推薦普魯卡因青霉素G80萬(wàn)U／d，肌內(nèi)注射，連續(xù)15d，或芐星青霉素240萬(wàn)U，分為兩側(cè)臀部肌內(nèi)注射，每周1次，共2次；美國(guó)首選芐星青霉素240萬(wàn)U，分為兩側(cè)臀部肌內(nèi)注射1次；WHO首選芐星青霉素240萬(wàn)U，分為兩側(cè)臀部肌內(nèi)注射1次；替代方法用普魯卡因青霉素G120萬(wàn)U／d，肌內(nèi)注射，連續(xù)10d；而英國(guó)及歐盟的其他一些國(guó)家則首選普魯卡因青霉素G60萬(wàn)～75萬(wàn)U／d，肌內(nèi)注射，連續(xù)10d；或芐星青霉素，240萬(wàn)U，分為兩側(cè)臀部肌內(nèi)注射，每周1次，或芐星青霉素，240萬(wàn)U，分為兩側(cè)臀部于第l天和第8天肌內(nèi)注射，共2次。其他國(guó)家大多是在青霉素過(guò)敏時(shí)才推薦用替代方案，我國(guó)在青霉素不過(guò)敏的情況下也給出替代方案，即頭孢曲松250—500mg，每天1次，肌內(nèi)注射，連續(xù)10d。

對(duì)青霉素過(guò)敏的早期梅毒患者，各國(guó)替代療法都選擇用多西環(huán)素(100mg，一日2次，共14或15d)或四環(huán)素(500mg，一日4次，共14或15d)。盡管沒(méi)有足夠的資料表明米諾環(huán)素在治療早期梅毒方面有效的報(bào)道，鑒于米諾環(huán)素為四環(huán)素類藥物，我國(guó)還建議采用米諾環(huán)素100mg，每天2次，連服15d。

關(guān)于紅霉素類藥物在治療早期梅毒中的報(bào)道有限，近年來(lái)紅霉素類藥物對(duì)梅毒螺旋體的耐藥報(bào)道已受到重視。我國(guó)將紅霉素500mg，每天4次，連服15d的方案用于治療青霉素過(guò)敏的早期梅毒。有資料初步表明，阿奇霉素2g單劑口服在某些地區(qū)可能對(duì)早期梅毒有效，2008年英國(guó)的梅毒治療指南中將阿奇霉素2g單劑口服推薦用于早期梅毒的治療。而美國(guó)等由于出現(xiàn)了阿奇霉素2g單劑口服治療早期梅毒失敗的報(bào)道，建議在臨床應(yīng)用時(shí)對(duì)患者進(jìn)行密切隨訪。

由此可見(jiàn)，對(duì)早期梅毒的治療各國(guó)在劑量、療程和制劑方面的選擇往往是不同的，但由于缺乏科學(xué)的臨床流行病學(xué)資料，無(wú)法判斷哪種方法最合理，也無(wú)法判斷哪種治療方案對(duì)預(yù)后最好。筆者認(rèn)為，目前早期梅毒的治療方案對(duì)大多數(shù)患者是合理的，但由于早期梅毒的傳染性極強(qiáng)，有效治療早期梅毒對(duì)切斷傳染源、阻斷傳染途徑極為重要，筆者在長(zhǎng)期的臨床和實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)紅霉素類藥物對(duì)梅毒螺旋體的耐藥至少在上海地區(qū)不是少數(shù)(資料尚未發(fā)表)，因此我國(guó)梅毒的替代方案中是否應(yīng)考慮剔除紅霉素類藥物是值得進(jìn)一步研究的問(wèn)題。

2)對(duì)成人晚期梅毒、不能確定病期的潛伏梅毒及二期復(fù)發(fā)梅毒的治療方案，各國(guó)在劑量和療程上比較一致，一般是芐星青霉素G240萬(wàn)U，肌內(nèi)注射，一周1次，共3次，或普魯卡因青霉素G80萬(wàn)U／d(WHO推薦的方案是普魯卡因青霉素G120萬(wàn)U／d)，肌內(nèi)注射，連續(xù)20d。也可考慮給予第二療程，各療程間停藥2wk。

對(duì)青霉素過(guò)敏的晚期梅毒患者，各國(guó)替代療法都選擇用鹽酸四環(huán)素500mg，每天4次，連服28d或30d；或多西環(huán)素100mg，每天2次，連服28d或30d。我國(guó)還推薦用米諾環(huán)素100mg，每天2次，連服30d；或紅霉素500rag，每天4次，連服30d。

3)妊娠期梅毒：青霉素對(duì)于預(yù)防梅毒的母嬰傳播和治療胎傳梅毒有效。鑒于晚期(潛伏)梅毒對(duì)胎兒的傳染性尚不明確，因此建議除了醫(yī)療文獻(xiàn)明確記載正規(guī)驅(qū)梅治療史外，所有妊娠期梅毒均須治療。妊娠早期，治療主要是針對(duì)孕婦，同時(shí)使胎兒免受感染；妊娠晚期，主要目的是為了使受感染的胎兒在分娩前能得到合理治療，同時(shí)也治療孕婦。

各國(guó)根據(jù)梅毒分期的不同，采用相應(yīng)的青霉素方案治療。四環(huán)素和多西環(huán)素禁用于妊娠期梅毒，現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以推薦除青霉素外的任何抗生素治療孕婦感染和預(yù)防先天梅毒。因此，除我國(guó)外，大多數(shù)國(guó)家建議青霉素過(guò)敏者應(yīng)首先脫敏，而后用青霉素治療。由于早期梅毒對(duì)胎兒的危害性極大，一些專家建議對(duì)這些患者增加治療，在首劑芐星青霉素240萬(wàn)U肌內(nèi)注射1wk后以同樣劑量再注射一次。

我國(guó)在治療妊娠期梅毒時(shí)與非妊娠期梅毒稍有不同。對(duì)各期梅毒的推薦方案均為：普魯卡因青霉素G，80萬(wàn)U／d，肌內(nèi)注射，連續(xù)15d?；蚱S星青霉素240萬(wàn)U，分為兩側(cè)臀部肌內(nèi)注射，每周1次，共3次。對(duì)青霉素過(guò)敏者的替代方案為紅霉素治療(禁用四環(huán)素)，服法及劑量與非妊娠期病人相同，但其所生嬰兒應(yīng)該用青霉素再治療并要求上述方案在妊娠最初3個(gè)月內(nèi)，應(yīng)用一療程；妊娠末3個(gè)月應(yīng)用一療程。對(duì)曾分娩過(guò)早期先天梅毒兒的母親，雖無(wú)臨床體征，血清反應(yīng)也呈陰性者，仍需進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

至今，尚無(wú)證據(jù)表明妊娠期梅毒需要特別治療。筆者認(rèn)為，對(duì)妊娠期梅毒的治療應(yīng)采用相應(yīng)的各期梅毒的治療方案，如有特殊建議，需有足夠的臨床證據(jù)支持。

4)成人神經(jīng)梅毒：對(duì)于明確的成人神經(jīng)梅毒，各國(guó)在青霉素治療方案上較為一致，推薦方案為：水劑青霉素G，1800萬(wàn)～2400萬(wàn)U靜脈滴注(300萬(wàn)～400萬(wàn)U，每4h1次)，連續(xù)10—14d。必要時(shí)繼以芐星青霉素G，每周240萬(wàn)U，肌內(nèi)注射，共3次(英國(guó)除外)。普魯卡因青霉素G，

240萬(wàn)U／d，肌注1次，同時(shí)口服丙磺舒，每次0.5g，每天4次，共10～14d(英國(guó)除外，為17d)。必要時(shí)繼以芐星青霉素G。每周240萬(wàn)U，肌內(nèi)注射，共3次。替代方案為：頭孢曲松，每天2g，肌內(nèi)注射或靜脈注射，連續(xù)10～14d，或多西環(huán)素100mg，每天2次，連服30d。我國(guó)則采用鹽酸四環(huán)素500mg，每天4次，連服30d；或米諾環(huán)素100mg，每天2次，連服30d；或紅霉素500mg，每天4次，連服30d作為替代方案，并指出這些替代方案在治療神經(jīng)梅毒中的治療效果。

有關(guān)早期梅毒合并神經(jīng)梅毒或無(wú)癥狀神經(jīng)梅毒的判斷和治療，學(xué)術(shù)界一直沒(méi)有明確的建議。早期梅毒治療方案和神經(jīng)梅毒的治療方案是完全不同的，由于芐星青霉素G在腦脊液中濃度很低或測(cè)不出其濃度，因而不推薦用于神經(jīng)梅毒的治療。大多數(shù)國(guó)家提議，對(duì)早期梅毒患者除非有明顯的神經(jīng)或眼病癥狀或體征，一般不推薦進(jìn)行CSF常規(guī)檢查。然而至今并沒(méi)有研究顯示，無(wú)癥狀神經(jīng)梅毒比有癥狀神經(jīng)梅毒治療更有效，或經(jīng)過(guò)用早期梅毒的治療方案，無(wú)癥狀神經(jīng)梅毒比有癥狀神經(jīng)梅毒更易痊愈，也無(wú)研究顯示早期無(wú)癥狀神經(jīng)梅毒今后發(fā)展為有癥狀神經(jīng)梅毒的數(shù)據(jù)，這些都令人們僅對(duì)有明顯神經(jīng)或眼病癥狀或體征的早期梅毒患者才進(jìn)行腦脊液常規(guī)檢查的提議產(chǎn)生懷疑。據(jù)此，筆者認(rèn)為要確實(shí)了解目前的治療方案是否對(duì)所有患者都合理，要做一些有說(shuō)服力的臨床研究，例如對(duì)青霉素劑型、療程長(zhǎng)短的選擇可開(kāi)展大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究，以判斷青霉素劑型、療程長(zhǎng)短對(duì)早期梅毒預(yù)后的影響；在早期梅毒患者中開(kāi)展腦脊液的檢測(cè)，以判斷早期神經(jīng)梅毒的確切比例以及常規(guī)早期梅毒治療方法對(duì)其預(yù)后的影響或按神經(jīng)梅毒治療后，早期神經(jīng)梅毒的預(yù)后是否有改善。

5)心血管梅毒：我國(guó)有關(guān)心血管梅毒的治療資料非常有限，現(xiàn)有的治療方案主要是參考其他國(guó)家指南來(lái)定的。我國(guó)治療心血管梅毒的推薦方案為水劑青霉素G，第1天10萬(wàn)U，肌內(nèi)注射1次；第2天10萬(wàn)U，2次／d肌內(nèi)注射；第3天20萬(wàn)U，20：／d肌內(nèi)注射；自第4天起按下列方案治療：普魯卡因青霉素G，80萬(wàn)U／d，肌內(nèi)注射，連續(xù)15d為一療程，總劑量1200萬(wàn)U，共2個(gè)療程，療程間停藥2wk。不用芐星青霉素。治療從小劑量開(kāi)始是為避免發(fā)生吉海反應(yīng)，造成病情加劇或死亡。如有心力衰竭，首先治療心力衰竭，待心功能可代償時(shí)，再進(jìn)行治療。對(duì)青霉素過(guò)敏者用以下藥物：鹽酸四環(huán)素500mg，每天4次，連服30d(肝、腎功能不全者禁用)；或多西環(huán)素10)mg，每天2次，連服30d；或米諾環(huán)素100mg，每天2次，連服30d；或紅霉素500mg，每天4次，連服30d。

2對(duì)先天梅毒和兒童獲得性梅毒的治療

我國(guó)在治療先天梅毒和兒童獲得性梅毒方面的資料不足，未將兒童獲得性梅毒的治療方案單獨(dú)列出。美國(guó)CDC的推薦方案為：早期或早期潛伏梅毒，采用芐星青霉素G5萬(wàn)U／kg，單次肌內(nèi)注射，劑量不超過(guò)240萬(wàn)U；晚期潛伏梅毒或病期不明的潛伏梅毒，采用芐星青霉素G5萬(wàn)U／kg，肌內(nèi)注射，劑量不超過(guò)240萬(wàn)U，1次／wk，共3次(總劑量不超過(guò)15萬(wàn)U／kg，不超過(guò)720萬(wàn)U)。我國(guó)先天梅毒治療方案主要借鑒美國(guó)CDC的方案。對(duì)2歲以內(nèi)的早期先天梅毒的推薦方案為；腦脊液異常者，采用水劑青霉素G，10萬(wàn)～15萬(wàn)U／(kg·d)，出生后7d以內(nèi)的新生兒，每次5萬(wàn)U／kg，靜脈注射1次／12h；出生7d以后的嬰兒，1次／8h，直至總療程10～14d。或普魯卡因青霉素G，5萬(wàn)U／(kg·d)，肌注，每天1次，療程10～14d。腦脊液正常者，采用芐星青霉素G，5萬(wàn)U／kg，注射1次(分兩側(cè)臀肌)。如無(wú)條件檢查腦脊液者，可按腦脊液異常者治療。對(duì)2歲以上的晚期先天梅毒的推薦方案為：普魯卡因青霉素G，每天5萬(wàn)U／kg，肌內(nèi)注射，連續(xù)10d為一療程(對(duì)較大兒童的青霉素用量，不應(yīng)超過(guò)成人同期患者的治療量)。替代方案為：對(duì)青霉素過(guò)敏者，紅霉素治療，每天7.5～12.5mg／kg，分4次口服，連服30d。

筆者認(rèn)為，盡管我國(guó)兒童獲得性梅毒報(bào)道少見(jiàn)，但這種疾病確實(shí)存在，目前的治療方案中沒(méi)有將這一群體治療方案歸人，有欠妥當(dāng)。兒童如果患有獲得性潛伏梅毒，應(yīng)該和成人一樣進(jìn)行診斷，并可參照其他國(guó)家的治療方案對(duì)各期梅毒進(jìn)行合理治療。