[摘要]目的分析原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)的臨床特征，提高對于該病診治的認識。方法分析具有完整資料20例PBC的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及治療轉(zhuǎn)歸。結(jié)果20例PBC中女性18例(90%)，臨床表現(xiàn)主要為乏力(60%)、皮膚瘙癢(40%)、納差(35%)、腹脹(30%)、腹瀉(15%);主要體征包括黃疸、肝大、脾大、腹水;實驗室檢查以高堿性磷酸酶(ALP)、高γ谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、高膽紅素血癥、高球蛋白血癥及存在多種自身抗體如抗線粒體抗體(AMA)及其M2亞型等為特征。熊去氧膽酸(UCDA)能明顯改善血清膽汁淤積指標。結(jié)論PBC以中年女性多見，以乏力、瘙癢、黃疸為主要臨床表現(xiàn)，肝功能異常以膽汁淤積為主，伴有高球蛋白血癥及自身抗體;高滴度AMA及其M2 亞型是診斷PBC的主要指標，以UCDA 為主的綜合治療能夠改善患者的癥狀和部分肝功能異常。

[關鍵詞] 肝硬化;原發(fā)性膽汁性;抗線粒體抗體

[中圖分類號] R575.2[中圖分類號] A[文章編號] 1673-9701(2009)24-231-03

原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一種病因不明的由肝內(nèi)膽管破壞所造成的慢性膽汁淤積性肝病。以往認為本病在我國較少見，但近年來發(fā)病率有逐漸增多趨勢。國內(nèi)隨著認識水平的提高，關于PBC的報道逐漸增多，現(xiàn)將我院確診的具有完整病例記錄的20例PBC病人的臨床資料總結(jié)如下，以提高對本病的認識。

1病例與方法

1.1研究對象

全部病例為2001年1月～2008年10月我院檢查出的20例PBC患者。其中男性2例，女性18例，男女之比1∶9，年齡45～67歲，平均(53.6±8.6)歲。從發(fā)病到確診時間1～180個月。

1.2PBC診斷標準

符合2000年美國肝病學會(AASLD)PBC診斷標準[1]:①反映膽汁淤積的生化指標堿性磷酸酶(ALP)等升高;②超聲和(或)膽管造影檢查示膽管正常;③血清抗線粒體抗體(AMA)或AMA-M2亞型陽性;④AMA或AMA-M2陰性者，肝組織病理學檢查符合PBC改變。

1.3觀察指標

①患者的性別、年齡、癥狀、體征。②肝功能指標:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、堿性磷酸酶(ALP)、γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、球蛋白。③血清膽固醇(CHO)、甘油三酯(TG)。④免疫學指標:免疫球蛋白(IgM、IgA、IgG)、抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(SMA)、抗SSA抗體、抗SSB抗體，類風濕因子(RF)、抗線粒體抗體(AMA)及其M2亞型。⑤病理學檢查:肝穿刺組織活檢。

1.4試驗方法與病理檢查

所有生物化學:肝功能各項生化指標、肝炎病毒血清指標、20余種自身抗體均由我院臨床免疫中心完成，其中抗核抗體(ANA)采用間接免疫熒光法，AMA采用免疫熒光法，AMA亞型M2、M4、M9采用免疫印跡法(采用德國歐蒙試劑盒)肝臟活檢組織學檢查由病理醫(yī)師采用統(tǒng)一診斷標準(Neuberger 組織分期法)一次性閱片完成。

1.5藥物療效判斷

治療前后血清堿性磷酸酶(ALP)和(或)總膽紅素水平下降50%以上為有效，否則為無效。

1.6統(tǒng)計學處理

計量資料以均數(shù)±標準差(χ±s)表示，計數(shù)資料以例數(shù)或百分率進行描述。

2結(jié)果

2.1臨床表現(xiàn)

最常見的癥狀為疲勞(12/20，60%)，皮膚瘙癢(8/20，40%)，納差(7/20，35%)，腹脹(6/20，30%)，腹瀉(3/20，15%)。最主要體征為肝腫大(5/20，25%)，脾腫大(4/20，20%)，腹水(3/20，15%)，黃色瘤(2/20，10%)。其中2例病人合并類風濕性關節(jié)炎;1例干燥綜合征，1例合并自身免疫性甲狀腺炎。

2.2實驗室檢查

2.2.1生化檢查所有患者血清ALP水平明顯升高，平均(468.5±269.6)U/L;12例患者血清GGT水平升高，平均(295.6±203.2)U/L;20例患者確診時均有不同程度的肝功能異常，血清ALT和AST水平多為輕至中度升高，一般不超過正常值上限的3倍，分別為(85.5±30.5)U/L及(120.5±66.9)U/L，以AST升高稍明顯，大多數(shù)患者AST/ALT>1.0;8例(40%)患者血清總膽紅素升高，均以直接膽紅素升高為主，分別達(92.4±85.3)μmol/L和(86.2±76.8)μmol/L;11例(55%)患者的總膽固醇水平升高，為(7.23±1.46)mmol/L，TG正常或輕度升高(2.56±1.28)mmol/L;PT延長(15.5±7.6)s;9例(45%)球蛋白升高。

2.2.2免疫學檢查14例患者血清免疫球蛋白升高，以IgM升高為多主，為(6.75±3.63)g/L;所有患者檢測了AMA及其亞型，其中18例(90%)均陽性，18例AMA及AMA-M2 陽性患者同時行AMA-M4及AMA-M9檢測，結(jié)果9例AMA-M4陽性(50%)，4例AMA-M9陽性(22.2%)，10例ANA譜異常，8例RF陽性，7例SMA陽性，2例SSA陽性(其中1例同時SSB陽性);3例血清抗HBs陽性，2例抗HBc、抗HBe陽性，無HBsAg陽性者，抗HBc、抗HBe陽性者均行HBV DNA檢查，均<1.0×103copy/mL;20例抗HCV及HDV抗原、HDV-IgM均陰性。

2.3病理學檢查

12例患者(包括2例AMA陰性患者)行肝組織病理學檢查，其中Ⅰ期(膽小管炎期)2例(見圖1)，Ⅱ期(膽小管增生)3例，Ⅲ期(瘢痕期)3例(見圖2)，Ⅳ期(肝硬化期)4例。早期(Ⅰ、Ⅱ)占41.7%，晚期(Ⅲ、Ⅳ)占58.3%。

2.4 治療和轉(zhuǎn)歸

本組病例隨訪1～36個月，均采用綜合治療，包括退黃保肝治療，及應用熊去氧膽酸(UDCA)250mg 2～3次/d，治療3個月后ALP與總膽紅素下降50 %以上者有16例，有效率達80%，皮膚瘙癢、乏力癥狀改善者70%(14/20)。其中2 例因黃疸短期內(nèi)明顯升高伴ALT升高而應用皮質(zhì)激素短期治療，黃疸有一定下降。有1例外地患者，因黃疸瘙癢明顯，在多家醫(yī)院治療無效，來我院后用副反應較少的皮質(zhì)激素布地奈德9mg/d合用UDCA 15mg/(kg·d)長期治療，3個月后，膽紅素從125μmol/L下降至30μmol/L，皮膚瘙癢明顯緩解，患者未出現(xiàn)明顯不良反應，體型與治療前基本一致。

3討論

PBC系一種慢性進行性炎癥性肝病，病變累及肝內(nèi)中小膽管，病因不明，可能與免疫反應有關[2]，一部分的PBC患者可并發(fā)包括淋巴細胞性甲狀腺炎、硬皮癥、干燥綜合征在內(nèi)的自身免疫性疾病，其他風濕病、皮肌炎、腎小管性酸中毒、嚴重骨質(zhì)疏松、乳腺癌也可并發(fā)。本組資料顯示PBC好發(fā)于中年女性，平均年齡50歲左右，臨床表現(xiàn)主要為乏力、皮膚瘙癢、納差、口干和黃疸，查體有肝大、脾大，實驗室檢查幾乎所有病例均有ALP和GGT顯著升高，提示PBC的肝臟損害主要以膽管上皮為主，肝實質(zhì)細胞的損壞相對較少。大多數(shù)患者有血清膽紅素升高，而且以阻塞性黃疸為特征;另外尚有高球蛋白血癥，多數(shù)患者有ALT 輕度異常，而AST 升高明顯，即使是早期病例，AST 也較ALT升高明顯。

抗線粒體抗體(AMA)被認為是診斷PBC的免疫學標志，根據(jù)在線粒體上存在的能與AMA反應的9種自身抗原，將AMA分為9種亞型(M1-9)，其中與PBC關系最密切的是M2抗體。90%以上PBC患者可出現(xiàn)AMA-M2抗體，對PBC診斷具有高度特異性，其在PBC早期甚至肝功能無異常時即可陽性。本組資料顯示，90%患者自身抗體AMA 及AMA-M2亞型陽性，而AMA-M4 及AMA-M9 的陽性率并不是很高，僅為55%和25%，這與國外文獻報道相似[3]。另外，本組63%的患者ANA陽性，還包括多種其他自身抗體陽性。提示PBC患者能與其他自身免疫性疾病合并存在。

PBC的早期癥狀較輕，臨床表現(xiàn)不典型。因此極易誤診。本組資料顯示，從發(fā)病到確診平均時間為12個月，許多患者被診斷為病毒性肝炎或非甲非戊型肝炎。因此，對于臨床懷疑病毒性肝炎，且以膽汁淤積為主要表現(xiàn)，但血清病毒標志物陰性的患者應考慮此病可能，盡早多次行AMA及AMA-M2 檢查有助于早期發(fā)現(xiàn)PBC。但如果AMA 陰性或低滴度陽性，臨床高度懷疑PBC 者，則需行肝活檢予以確定或排除PBC。病理檢查對于病情的估計及疾病的分期有一定意義。

PBC的治療首選熊去氧膽酸，最佳劑量為13～15mg/(kg·d)，可以有效改善生化指標，延緩肝病的進展，顯著改善患者的預后，尤其對膽紅素尚未升高的患者更為明顯，早期使用效果較好。本組20例患者應用此藥，血清ALP及膽紅素下降有效率在80%以上，乏力及皮膚瘙癢亦有改善。因此UCDA是一種較為理想的治療PBC的藥物，并需長期應用。一般PBC治療不主張應用激素藥物，但是對于ALT明顯升高，且UCDA 治療中黃疸仍進行性升高的患者，短期應用激素可以控制和改善癥狀及實驗室指標，但是如長期使用宜選用副反應相對較少的激素藥物如布地奈德等。另部分聯(lián)合使用硫唑嘌呤，近期癥狀改善明顯，但遠期生化及組織學無明顯改善，終末期患者可行肝移植延長生命[4]。

[參考文獻]

[1] Heathcote EJ. Management of primary biliary cirrhosis. The AmericanAssociation for thestudyofliverdiseasespracticeguideline[J]. Hepatology，2000，31(4):1005.

[2] 顧波峰，姚定康，謝渭芬. 原發(fā)性膽汁性肝硬化發(fā)病機制的研究進展[J]. 肝臟，2003，8(3):48.

[3] Klein R，Pointner H，Zilly W，et al. Antimitochondrial antibody profiles in primary biliary cirrhosis distinguish at early stages between a benign and aprogressive course: a prospective study on 200 patients followed for 10 years[J]. Liver，2004，17(1):119.

[4] Jacob DA， Neumann UP， Bahra M， et al. Liver transplant-ation for primarybiliary cirrhosis: retrospective an-alysisofresults atasingle center[J]. Deutsche Medizini-sche Wochenschrift，2006，131(42):2327 -2332.

(收稿日期:2009-04-27)