夏新中 (長(zhǎng)江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 荊州 434023)

夏 洋 (武漢大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院, 湖北 武漢 430060)

肖 靜 (孝感市中心醫(yī)院病理科， 湖北 孝感 432100)

黃芪多糖治療糖尿病的研究進(jìn)展

夏新中 (長(zhǎng)江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 荊州 434023)

夏 洋 (武漢大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院, 湖北 武漢 430060)

肖 靜 (孝感市中心醫(yī)院病理科， 湖北 孝感 432100)

大量的實(shí)驗(yàn)表明，黃芪多糖通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞免疫、體液免疫、非特異性免疫及細(xì)胞因子的活性在治療糖尿病及其并發(fā)癥上有顯著作用。本文簡(jiǎn)要介紹黃芪多糖在治療1型糖尿病和2型糖尿病及其并發(fā)癥中的研究進(jìn)展，旨在為黃芪多糖的臨床研究提供應(yīng)用前景。

黃芪多糖；1型糖尿病； 2型糖尿病

黃芪多糖(Astragalus Polysaccharide，APS) 是黃芪的主要活性成分之一,對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫、體液免疫、非特異性免疫及細(xì)胞因子的活性均有調(diào)節(jié)作用[1]。上世紀(jì)九十年代以來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)黃芪多糖具有雙向調(diào)節(jié)血糖的作用，可使葡萄糖負(fù)荷后小鼠的血糖水平顯著下降，并能明顯對(duì)抗腎上腺素引起的小鼠血糖升高反應(yīng)，對(duì)苯乙雙胍致小鼠實(shí)驗(yàn)性低血糖有明顯的對(duì)抗作用，而對(duì)胰島素低血糖無(wú)明顯影響，在治療糖尿病及其并發(fā)癥方面有一定的療效，引起了人們的廣泛興趣和重視[2]，本文就近年來(lái)對(duì)黃芪多糖在治療糖尿病及其并發(fā)癥方面的研究進(jìn)展做一綜述。

1 黃芪多糖在治療1型糖尿病及其并發(fā)癥中的應(yīng)用

1型糖尿病是具有一定遺傳基礎(chǔ)、在多種環(huán)境因子觸發(fā)下由T 細(xì)胞介導(dǎo)的器官特異性的自身免疫性疾病, 其發(fā)生與機(jī)體自身免疫調(diào)節(jié)失衡密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)黃芪多糖通過(guò)下調(diào)1型糖尿病小鼠胰島β細(xì)胞中IL-1β、IL-2、IL-6、IL-12、TNF-α 和INF-v 等細(xì)胞因子的基因表達(dá)，明顯抑制非肥胖糖尿病(Non-obese Diabetic， NOD)小鼠胰島β 細(xì)胞內(nèi)Th1型細(xì)胞因子的基因表達(dá), 阻斷Th1 型細(xì)胞/ 細(xì)胞因子介導(dǎo)的胰島自身免疫反應(yīng), 從而預(yù)防或延緩1型糖尿病(Diabetes Mellit us，DM)的發(fā)生的免疫狀態(tài)[3]，同時(shí)減少1型糖尿病小鼠胰腺β細(xì)胞凋亡，保護(hù)再生β細(xì)胞免受損傷,從而增加1型糖尿病小鼠β細(xì)胞總質(zhì)量阻止NOD鼠1型糖尿病的發(fā)生[4]。并發(fā)癥是糖尿病引起病人死亡的一個(gè)最重要的原因，黃芪多糖在改善糖尿病的并發(fā)癥方面也有一定的療效。

1.1黃芪多糖對(duì)糖尿病心肌的保護(hù)作用糖尿病心肌病變是多種因素共同作用的結(jié)果,包括物質(zhì)代謝紊亂、微循環(huán)障礙、氧化自由基損傷、自主神經(jīng)病變、生長(zhǎng)因子和神經(jīng)內(nèi)分泌因子等。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn),心臟局部血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ) 的激活在糖尿病心肌病變的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。糖尿病心肌病變表現(xiàn)為心肌細(xì)胞增生、肥大和間質(zhì)膠原沉積,其中心肌纖維化是糖尿病心肌病變特征性改變,而Ang Ⅱ的異?；罨哂写龠M(jìn)膠原合成和心肌纖維化的作用[5]。在體和離體研究均顯示,Ang Ⅱ不僅可促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞分泌基質(zhì)蛋白,還可促進(jìn)成纖維細(xì)胞DNA的合成和細(xì)胞數(shù)目的增加[6]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)黃芪多糖能預(yù)防或延緩NOD小鼠1型糖尿病(Diabetes Mellit us，DM)的發(fā)生、發(fā)展,保護(hù)胰島細(xì)胞超微結(jié)構(gòu),影響β細(xì)胞基因表達(dá)譜,調(diào)節(jié)與1型糖尿病自身免疫反應(yīng)相關(guān)輔助性T細(xì)胞亞群1 ( Thelper Cell， Th1)/Th2 型細(xì)胞因子的基因表達(dá); 同時(shí)黃芪多糖治療還可以明顯改善DM倉(cāng)鼠心肌的膠原沉積, 顯著降低糖尿病倉(cāng)鼠病變心肌局部的Ang II水平，抑制糖尿病心肌局部Ang Ⅱ的過(guò)度生成，對(duì)DM心肌病變有一定的保護(hù)作用[1, 7]。

1.2黃芪多糖對(duì)糖尿病大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響全身微血管病變,是糖尿病(DM)最為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。血管內(nèi)皮細(xì)胞(Vascular endothelial cells,VEC) 損傷,是DM血管并發(fā)癥的發(fā)生的前提。最近的研究表明,高濃度的糖能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞死亡,損傷血管內(nèi)皮[8]。同時(shí)證實(shí)高濃度糖能導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化、氧自由基增加,造成膜脂質(zhì)過(guò)氧化,氧化低密度脂蛋白增加,使VEC 的緊密連接受損,通透性增加,有利于大分子物質(zhì)通過(guò)內(nèi)皮而沉積在基膜。還可通過(guò)細(xì)胞因子產(chǎn)生增加而導(dǎo)致心肌毛細(xì)血管減少、基底膜增厚，損傷血管內(nèi)皮[9]。而黃芪多糖可降低糖尿病大鼠血糖水平,對(duì)早期糖尿病大鼠內(nèi)皮細(xì)胞具有良好的保護(hù)作用,這與其減輕氧自由基的損傷,影響NO的產(chǎn)生以及促進(jìn)胰島β細(xì)胞損傷的恢復(fù)有關(guān)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)黃芪多糖能降低四氧嘧啶導(dǎo)致的糖尿病大鼠血糖水平,增高胰島素水平,減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能障礙, 這可能是保護(hù)黃芪多糖血管內(nèi)皮細(xì)胞的機(jī)理[10]。

1.3黃芪多糖對(duì)糖尿病大鼠腎組織的保護(hù)作用糖尿病腎病也是糖尿病的一個(gè)重要并發(fā)癥，研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1在糖尿病的腎組織中過(guò)度表達(dá)，高糖可刺激系膜細(xì)胞TGF-β1 mRNA 的表達(dá)和活性,細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性TGF-β1介導(dǎo)了高糖導(dǎo)致的細(xì)胞外介質(zhì)(extracellular matrix，ECM)成分的積聚。此外,血管緊張素Ⅱ?qū)CM的堆促的促進(jìn)作用和對(duì)ECM降解的抑制作用也是通過(guò)TGF-β1介導(dǎo)的[11]。因此,TGF-β1 已成為糖尿病腎病治療的靶點(diǎn),抑制其在腎臟的過(guò)度表達(dá)或阻斷其作用是控制腎小球硬化進(jìn)展、防治或延緩糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展的一條有效途徑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用表明,APS具有改善物質(zhì)代謝、減輕糖尿病腎臟病變的作用，其機(jī)制為黃芪多糖能通過(guò)下調(diào)糖尿病大鼠腎組織內(nèi)TGF-β1 的蛋白含量及其mRNA 的過(guò)度表達(dá),在一定程度上減輕腎臟的病變。

2 黃芪多糖在治療2型糖尿病及其并發(fā)癥中的應(yīng)用

2型糖尿病是有顯著的胰島素抵抗為主伴有胰島素相對(duì)不足，或有胰島素分泌不足為主伴有或不伴有胰島素抵抗所致的糖尿病。 2型糖尿病腎組織中胰島素受體(InsR)、胰島素受體底物-1 (IRS-1)和磷脂酰肌醇3激酶(PI3 K)表達(dá)水平降低,胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在受體和受體后環(huán)節(jié)障礙,即胰島素與InsR的結(jié)合能力及受體后效應(yīng)均減弱。胰島素介導(dǎo)的肌肉和脂肪組織攝取葡萄糖能力降低,肝臟葡萄糖生成增加,最終導(dǎo)致高血糖產(chǎn)生，而黃芪多糖能有效增加腎組織中的InsR、IRS-1、PI3 K的水平。通過(guò)增加靶組織InsR 表達(dá),改善其對(duì)胰島素的敏感性,使受體環(huán)節(jié)的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙減輕,改善胰島素受體和受體后環(huán)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),降低2型糖尿病大鼠的血糖水平[4, 12]這是其治療2型糖尿病的作用機(jī)制。

2.1黃芪多糖對(duì)2型糖尿病腎臟的保護(hù)作用在2型糖尿病患者死亡病因中,糖尿病腎病僅次于大血管并發(fā)癥。近年來(lái)的研究表明,在引起糖尿病腎病的諸多因素中, 細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度積聚可能是導(dǎo)致腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化的直接原因之一[13]。研究發(fā)現(xiàn)黃芪多糖不但可以降低血糖,增加胰島素敏感性,還可減輕腎小球硬化和細(xì)胞外基質(zhì)沉積,表現(xiàn)出較好的預(yù)防糖尿病腎病作用[14-16]。黃芪多糖的這種作用機(jī)制為黃芪多糖降低糖尿病鼠心肌脂質(zhì)過(guò)氧化程度,增加超氧化物歧化酶活性從而抑制腎臟纖維化，從而有效減輕遺傳性糖尿病小鼠腎小球纖維化,減輕腎臟肥大。

2.2黃芪多糖對(duì)2型糖尿病小鼠肝糖原含量的影響糖原是葡萄糖的主要貯存形式,對(duì)糖代謝調(diào)節(jié)及血糖穩(wěn)定起重要作用。糖原合成減少、肝糖原含量下降在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用[17, 18]。谷氨酰胺合成酶是肝和肌肉糖原合成的限速酶[19]，在2型糖尿病小鼠模型中，谷氨酰胺合成酶的絲氨酸641位點(diǎn)磷酸化程度明顯增高,使谷氨酰胺合成酶活性下降,從而抑制肝糖原的合成，黃芪多糖能夠可以減低谷氨酰胺合成酶的絲氨酸641位點(diǎn)磷酸化水平, 增加遺傳性糖尿病小鼠肝糖原的含量，這可能是黃芪多糖改善肝糖原含量的主要機(jī)制[20]。

3 小 結(jié)

糖尿病是嚴(yán)重威脅人類生命健康的疾病，全世界都致力于糖尿病新型藥物的研究與開(kāi)發(fā)，尋找有效、安全、不良反應(yīng)小的治療糖尿病的藥物一直是藥物研發(fā)者的目標(biāo)，而黃芪多糖具有廣泛的藥理作用，是很有價(jià)值的免疫增強(qiáng)劑，黃芪多糖能通過(guò)調(diào)節(jié)胰島分泌物降低血清胰島素水平[21]，還可以改善鏈脲佐菌素致糖尿病大鼠的物質(zhì)代謝,降低心肌鈣含量對(duì)其心肌超微結(jié)構(gòu)也有保護(hù)作用，改善DM大鼠腎臟組織結(jié)構(gòu)，對(duì)DM大鼠降低體質(zhì)量、血糖, 提高胰島敏感性有顯著作用[8, 10, 12, 22]。同時(shí)由于黃芪多糖作為天然中藥,來(lái)源廣泛、造價(jià)低、制備方便、毒副作用小[23, 24],有望成為糖尿病治療的新型藥物。

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[編輯] 何 勇

10.3969/j.issn.1673-1409(R).2009.04.040

R587.1

A

1673-1409(2009)04-R086-03

2009-11-02

夏新中(1959-)，男，湖北武漢人，主任藥師，從事生物化學(xué)教學(xué)與研究工作。