謝文彪

乳腺癌肝轉(zhuǎn)移(breast carcinoma liver metastases，BCLM)是原病灶播散和病程晚期的表現(xiàn)，對(duì)其治療一直主張視患者情況行姑息支持或以化療/內(nèi)分泌治療為主的全身治療。令人失望的是，對(duì)全身情況尚好者采用化療/內(nèi)分泌治療并未取得理想的效果，全身治療有效者最長(zhǎng)中位生存時(shí)間僅15個(gè)月，5年生存率為3%[1]。對(duì)此類患者進(jìn)行以化療/內(nèi)分泌治療等全身治療為主的綜合治療中，探討以提高療效為目的的其他輔佐治療手段實(shí)為必要。從上世紀(jì)70年代起，即有文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)部分BCLM病例采用手術(shù)治療。1997年法國(guó)Pocard等[2]對(duì)BCLM行手術(shù)切除治療的病例進(jìn)行了總結(jié)，并提出了輔助手術(shù)治療概念(adjuvant surgery)。本文試對(duì)BCLM輔助手術(shù)治療的依據(jù)和臨床應(yīng)用狀況作一綜述。

1 肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)輔助治療的依據(jù)

1.1 目前采用的不包括手術(shù)的綜合治療對(duì)BCLM療效差 BCLM提示病灶擴(kuò)散，采用全身化療/內(nèi)分泌治療或靶向治療理論上應(yīng)屬合理，但有效率僅32%，平均生存時(shí)間為4.5個(gè)月。近年采用含紫杉醇類藥物的聯(lián)合化療方案，有效率雖有所提高，但平均生存時(shí)間僅提高到9～14.7個(gè)月[3]，5年生存率極低。檢討治療策略與探討新的治療方法實(shí)為必要。

1.2 對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)輔助治療的合理性 初診為轉(zhuǎn)移性乳腺癌的病例中，15%存在肝轉(zhuǎn)移，其中1/3的病例肝臟為唯一的轉(zhuǎn)移部位[1]。對(duì)僅有肝轉(zhuǎn)移的病例進(jìn)行手術(shù)切除，有可能使患者病情得到有效甚至長(zhǎng)期控制。另外，級(jí)聯(lián)轉(zhuǎn)移是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制與途徑，徹底切除肝臟轉(zhuǎn)移灶有可能阻斷肺、骨等其他部位的級(jí)聯(lián)轉(zhuǎn)移。

1.3 現(xiàn)代肝外科技術(shù)的進(jìn)步為BCLM的肝臟輔助手術(shù)安全性提供了保證 由于肝臟外科技術(shù)的進(jìn)步，肝臟手術(shù)現(xiàn)在已可無(wú)禁區(qū)地安全進(jìn)行。轉(zhuǎn)移性肝癌多不伴肝硬化，肝臟儲(chǔ)備功能好，即使肝臟切除范圍偏大，術(shù)后出現(xiàn)肝功能衰竭的幾率并不大。從2000年后國(guó)外發(fā)表的BCLM行肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)的文獻(xiàn)(見(jiàn)表1)看，并發(fā)癥發(fā)生率為0～26%，除1例術(shù)后死于卡莫司汀誘導(dǎo)的肺纖維化外，均無(wú)手術(shù)死亡病例，亦說(shuō)明對(duì)BCLM進(jìn)行肝轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)治療是安全的。

表1 2000年后國(guó)外發(fā)表的部分BCLM手術(shù)治療的并發(fā)癥與病死率

※死于術(shù)后卡莫司汀誘導(dǎo)的肺纖維化

2 臨床應(yīng)用狀況

BCLM畢竟屬乳腺癌晚期表現(xiàn)，即使患者的一般情況尚可，也未必愿意接受手術(shù)治療，醫(yī)生一般也不積極推薦手術(shù)，尤其是同時(shí)并存有肝外轉(zhuǎn)移灶者更被傳統(tǒng)地認(rèn)為是手術(shù)的禁忌證。加上通常認(rèn)為BCLM預(yù)后極差，在治療選擇上毒副作用小的治療往往優(yōu)先于全身化療和手術(shù)治療，故迄今對(duì)BCLM肝轉(zhuǎn)移灶行手術(shù)治療的專題臨床應(yīng)用報(bào)告及各組報(bào)道的病例數(shù)并不多，病例數(shù)最多的1組也僅有85例[1]。

2.1 BCLM輔助手術(shù)治療病例的選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)患者一般情況尚好(PS評(píng)分正常)，肝功能正常。(2)通過(guò)術(shù)前檢查和術(shù)中探查，判斷腫塊能徹底和安全地被切除。有學(xué)者認(rèn)為，肝臟轉(zhuǎn)移腫塊多于4個(gè)不宜進(jìn)行手術(shù)輔助治療[9]，但亦有人認(rèn)為，只要達(dá)到術(shù)中能安全徹底切除的要求，轉(zhuǎn)移腫塊數(shù)目多不是手術(shù)禁忌證，有對(duì)多達(dá)9個(gè)轉(zhuǎn)移灶的病例行手術(shù)切除者[10]。(3)對(duì)經(jīng)全身或局部治療后肝外病灶得到有效控制的病例可進(jìn)行肝臟輔助手術(shù)治療[1，8]。一般對(duì)并存有肝外轉(zhuǎn)移灶的病例不列入輔助手術(shù)治療范圍[10]。但隨著全身藥物治療和局部治療手段的進(jìn)步，不少肝外轉(zhuǎn)移灶能得到有效控制，故對(duì)這部分病例，仍主張進(jìn)行肝臟輔助手術(shù)治療[1，8]。對(duì)行輔助手術(shù)前肝轉(zhuǎn)移灶對(duì)化療反應(yīng)差甚至進(jìn)展的病例行肝切除輔助手術(shù)治療后易發(fā)生肝內(nèi)和其他部位復(fù)發(fā)，效果差，Adam等[1]不主張進(jìn)行輔助手術(shù)治療。

2.2 臨床應(yīng)用狀況 20世紀(jì)90年代起即有對(duì)BCLM行肝臟輔助手術(shù)的專題臨床研究報(bào)告，進(jìn)入2000年后報(bào)道漸多。行輔助手術(shù)治療前，大部分病例接受了全身治療[1，4，5，9，11，12]。Vlastos等[9]傾向于先進(jìn)行2～3個(gè)周期化療，經(jīng)影像學(xué)評(píng)價(jià)后手術(shù)。Selzner等[4]報(bào)道的17例中，10例于術(shù)前進(jìn)行了干細(xì)胞支持的大劑量化療。所采用的手術(shù)方法有轉(zhuǎn)移病灶區(qū)肝段切除或聯(lián)合肝段切除、半肝切除或擴(kuò)大半肝切除。切除的肝轉(zhuǎn)移灶直徑最大者達(dá)17 cm[1]。術(shù)后大部分病例仍進(jìn)行全身化療或利用術(shù)中植入的肝動(dòng)脈插管行術(shù)后區(qū)域化療[5]?？傮w上看，對(duì)BCLM病例行肝轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)治療后中位生存時(shí)間25～63個(gè)月，3年生存率49%～79%，5年生存率21%～61%，明顯高于單純以化療/內(nèi)分泌治療的患者(見(jiàn)表2，術(shù)后并發(fā)癥與病死率情況見(jiàn)表1)。值得外科醫(yī)師關(guān)注的是，肝轉(zhuǎn)移灶切除平均10(1～47)個(gè)月后，肝內(nèi)復(fù)發(fā)率仍較高，達(dá)12.9%～58.3%(見(jiàn)表3)。在對(duì)52例肝轉(zhuǎn)移灶切除后36個(gè)月的隨訪中發(fā)現(xiàn)，乳腺原發(fā)灶腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為N0～N1者殘肝復(fù)發(fā)率為41%，而N1b～N2者為83%[12]。Adam等[1]對(duì)治療的85例手術(shù)病例中的12例再度出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)者進(jìn)行了再次肝切除，其中4例進(jìn)行了第3次肝切除，在自首次肝切除后14～166個(gè)月的隨訪中，有6例無(wú)病生存。Okaro等[6]報(bào)道6例BCLM行肝臟輔助手術(shù)治療，1例于術(shù)后44個(gè)月復(fù)發(fā)行再次肝切除，70個(gè)月后仍無(wú)病生存。

表2 2000年后發(fā)表的部分BCLM行肝臟輔助手術(shù)應(yīng)用概況

表3 2000年后發(fā)表的部分BCLM行肝臟輔助手術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)情況

※16例復(fù)發(fā)，12例為全身復(fù)發(fā)，4例為肝內(nèi)復(fù)發(fā)。

3 輔助手術(shù)治療效果影響因素

注重改善生存質(zhì)量，是晚期惡性腫瘤治療觀念上的一個(gè)重要進(jìn)步。BCLM接受輔助手術(shù)治療者少的原因除符合適應(yīng)證的病例數(shù)少外，考慮到對(duì)患者有限生存時(shí)間內(nèi)生活質(zhì)量的保護(hù)也是一個(gè)重要因素。故篩選出能從輔助手術(shù)治療中最大受益的BCLM者自然受到關(guān)注。

3.1 肝轉(zhuǎn)移灶徹底切除與否 在安全的前提下將肝臟轉(zhuǎn)移灶徹底切除是輔助手術(shù)治療病例選擇的基本要求。為不遺漏病灶，部分學(xué)者[1，9]在切除過(guò)程中采用了術(shù)中B超檢查。81.5%～86%能做到切除后切緣鏡下無(wú)癌細(xì)胞殘留(R0切除)[5，12]。39例BCLM輔助手術(shù)治療結(jié)果的單因素和多因素分析表明，切緣是影響生存的重要獨(dú)立預(yù)后因素。R0切除和肉眼無(wú)癌殘留(R1切除)者中位生存期分別為43個(gè)月和46個(gè)月，5年生存率分別達(dá)43%、42%，而有肉眼殘留(R2切除)者中位生存期和5年生存率分別為16個(gè)月和10%[1，7]。

3.2 肝轉(zhuǎn)移灶對(duì)輔助手術(shù)前化療的反應(yīng) 輔助手術(shù)治療前BCLM病例多接受了全身或局部區(qū)域化療。55例化療后肝轉(zhuǎn)移灶部分緩解(PR)者接受手術(shù)后中位生存期為40個(gè)月，5年生存率為42%，而10例穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)患者的中位生存期分別為10個(gè)月和6個(gè)月，5年生存率分別為21%和18%，故對(duì)化療后仍SD或PD的BCLM患者不主張行輔助手術(shù)[1，9]。BCLM為疾病播散的表現(xiàn)，全身治療的重要性是不言而喻的。這在實(shí)際上也為輔助手術(shù)病例的選擇提供了時(shí)間與指征。

3.3 乳腺癌手術(shù)后至肝轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的時(shí)間間隔 Adam等[1]隨訪的85例患者中，12例肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)于原發(fā)灶治療后1年內(nèi)，73例出現(xiàn)在1年以后，肝轉(zhuǎn)移灶切除后中位生存期分別為21個(gè)月、33個(gè)月，5年生存率均為38%，無(wú)顯著差別。但Pocard等[12]對(duì)52例治療結(jié)果的分析表明，原發(fā)灶治療后4年以上出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移者輔助手術(shù)后3年生存率為82%，而不足4年者為45%(P=0.021)，說(shuō)明轉(zhuǎn)移時(shí)間間隔是有意義的預(yù)后因素。其他學(xué)者的研究亦支持該結(jié)論[4，11]。

3.4 腫瘤ER/PR和HER-2的表達(dá) 激素受體和HER-2的表達(dá)狀況是乳腺癌確定的預(yù)后因素。對(duì)原發(fā)灶及切除的轉(zhuǎn)移灶標(biāo)本進(jìn)行ER/PR檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶ER/PR狀態(tài)對(duì)輔助治療后生存無(wú)明顯影響，而肝轉(zhuǎn)移灶免疫組化檢測(cè)結(jié)果則發(fā)現(xiàn)，ER/PR陽(yáng)性者的中位生存期及5年生存率僅有優(yōu)于陰性者傾向而無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(ER+/-，P=0.10；PR+/-，P=0.12)，是否表達(dá)HER-2則無(wú)差別[1]。Elias等[5]對(duì)54例患者資料的研究結(jié)果顯示，激素受體狀態(tài)是單因素分析和多因素分析中唯一影響生存的因素，激素受體陰性者的相對(duì)死亡危險(xiǎn)要高3.5倍。

3.5 輔助手術(shù)前是否存在肝外轉(zhuǎn)移灶 傳統(tǒng)上對(duì)并存有肝外轉(zhuǎn)移灶的患者列為手術(shù)禁忌，Sakamoto等[16]對(duì)34例患者治療的結(jié)果也證實(shí)，輔助手術(shù)前存在肝外轉(zhuǎn)移灶是唯一有意義的預(yù)后因素。肝轉(zhuǎn)移灶切除前存在骨、肝周淋巴結(jié)或腹腔轉(zhuǎn)移灶者輔助手術(shù)后5年總體生存率僅16%，遠(yuǎn)低于輔助手術(shù)前肝外轉(zhuǎn)移灶被切除或全身治療后完全消退者(5年總體生存率25%)，更低于無(wú)肝外轉(zhuǎn)移灶者(5年總體生存率43%)[1]。盡管如此，有選擇的積極的輔助手術(shù)治療后5年生存率仍優(yōu)于僅采用姑息或全身治療者。

3.6 肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目 肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目多少，提示腫瘤擴(kuò)散的程度。Vlastos等[9]輔助手術(shù)的31例中，1例在術(shù)中見(jiàn)肝左葉有7個(gè)轉(zhuǎn)移灶，行擴(kuò)大左半肝切除以求徹底切除，但術(shù)后很快復(fù)發(fā)并于6個(gè)月內(nèi)死亡。故盡管有對(duì)多達(dá)9個(gè)轉(zhuǎn)移灶患者行輔助手術(shù)并取得一定效果[10]的報(bào)道，但多數(shù)學(xué)者對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目多者行輔助手術(shù)持謹(jǐn)慎態(tài)度。

4 小結(jié)

采用輔助手術(shù)治療BCLM取得了比非手術(shù)治療長(zhǎng)的中位生存期與較高的5年生存率。但應(yīng)看到，采用輔助手術(shù)治療的病例是經(jīng)過(guò)選擇的，且各組報(bào)道的病例數(shù)不多，而短期內(nèi)擴(kuò)大病例數(shù)和就此進(jìn)行前瞻的隨機(jī)的對(duì)照研究仍困難重重。乳腺癌是全身性疾病，BCLM是疾病的晚期表現(xiàn)，全身治療始終占據(jù)著重要地位，肝臟轉(zhuǎn)移灶的輔助手術(shù)治療僅是綜合治療中的一個(gè)可能有效的手段。因此，有必要對(duì)輔助手術(shù)治療在BCLM治療中的作用作進(jìn)一步評(píng)價(jià)，審慎地選擇BCLM患者開(kāi)展輔助手術(shù)治療。

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