王永忠， 謝召平， 徐書楷， 胡安然

1997年1月至2005年12月的9年間，我科共完成直腸癌局限性肝轉(zhuǎn)移手術(shù)40例，并將術(shù)后患者隨機(jī)分成兩組，分別采用經(jīng)門靜脈途徑和外周靜脈途徑化療，均取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組患者共40例，其中男性29例，女性11例，男女之比為2.6∶1，年齡(56.8±8.5)歲。術(shù)前CEA≤15 μg/L 15例，>15 μg/L 25例。原發(fā)癌位于直腸中上段(距肛門口≥7 cm)31例，位于直腸下段(距肛門口<7 cm)9例。病理類型：未分化癌3例，低分化腺癌15例，中分化腺癌10例，高分化腺癌8例，其他4例。直腸癌合并同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移18例，延遲性肝轉(zhuǎn)移(直腸癌術(shù)后6個(gè)月～5年出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移)22例。肝轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目1個(gè)11例，2個(gè)12例，3個(gè)7例，4～5個(gè)10例。肝轉(zhuǎn)移瘤部位，右肝24例，左肝10例，兩側(cè)均有6例。術(shù)前肝功能均為Child-Pugh A級，無肝硬化。

1.2 手術(shù)方式

1.2.1 直腸癌切除方式 行Dixon(直腸癌前切除)手術(shù)35例，Miles(腹會陰聯(lián)合直腸癌切除)手術(shù)5例，其中同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移18例均行Dixon術(shù)，延遲性肝轉(zhuǎn)移22例中行Miles術(shù)5例，Dixon術(shù)17例。

1.2.2 肝轉(zhuǎn)移癌切除方式 行肝轉(zhuǎn)移瘤局部切除31例，右半肝切除2例，左半肝切除3例，左外葉切除4例。

1.2.3 同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)方式 同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移18例均采用同時(shí)性手術(shù)切除，其中腫瘤位于左肝者6例取正中切口上起劍突下至恥骨聯(lián)合上方，余12例取兩個(gè)切口：經(jīng)右肋緣下切口行肝轉(zhuǎn)移癌切除，經(jīng)下腹正中切口行直腸癌前切除術(shù)，術(shù)中須換體位。手術(shù)順序：18例中先切肝后切腸10例，先切腸后切肝8例。

1.3 術(shù)后化療途徑的選擇

40例患者隨機(jī)分成兩組，A組22例，術(shù)中經(jīng)胃網(wǎng)膜右靜脈向門靜脈內(nèi)植入DDS泵(全植入式藥物輸注裝置)，術(shù)后經(jīng)此泵行區(qū)域性灌注化療。B組18例，采用經(jīng)鎖骨下靜脈置管或周圍靜脈全身化療。兩組患者年齡、性別、體重等均相似，具有可比性，所用的化療方案(表1)及其他抗腫瘤輔助用藥均完全相同。

表1 化療方案

LV需在5-Fu之前靜脈滴注，第1-3天需水化堿化尿液。21天為1個(gè)周期，共化療4～6周期。

1.4 隨訪及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

術(shù)后隨訪3～5年，觀察術(shù)后1、3、5年生存率和復(fù)發(fā)率，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，生存分析用log rank時(shí)序檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有患者均安全度過圍手術(shù)期。無膈下積液、感染、吻合口漏及其他嚴(yán)重并發(fā)癥。術(shù)后隨訪3～5年，術(shù)后1、3、5年生存率分別為85%(34/40)、54.2%(13/24)和37.5%(6/16)，1、3、5年復(fù)發(fā)率分別為7.5%(3/40)、45.8%(11/24)和62.5%(10/16)。術(shù)后不同途徑化療患者的生存情況比較見表2，術(shù)后3、5年生存率A組高于B組，復(fù)發(fā)率B組高于A組，經(jīng)log rank時(shí)序檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明經(jīng)門靜脈途徑區(qū)域性灌注化療療效優(yōu)于經(jīng)外周靜脈的全身性化療。同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移與延遲性肝轉(zhuǎn)移術(shù)后生存率和復(fù)發(fā)率相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組患者的生存情況比較

3 討論

3.1 關(guān)于直腸癌肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療

肝臟是直腸癌最主要的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，也是影響患者愈后的重要因素。約 40%～50%的直腸癌患者在原發(fā)癌確診時(shí)或切除后5年內(nèi)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，前者稱為同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，后者稱為延遲性肝轉(zhuǎn)移。在所有直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中約20%～40%屬于局限性轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除是唯一有可能使其長期存活甚至治愈的手段，應(yīng)采取積極的態(tài)度進(jìn)行手術(shù)治療[1]。但局限性肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)指征和手術(shù)時(shí)機(jī)如何把握，影響手術(shù)效果的因素有哪些，各家尚有爭議[2]。目前一般認(rèn)為，不論轉(zhuǎn)移灶的直徑或數(shù)量多少，只要轉(zhuǎn)移灶能夠切除且能留有足夠的肝臟儲備即應(yīng)手術(shù)切除，但若70%以上肝臟受累或6個(gè)以上肝段受累，則屬于不可切除的腫瘤[3]。本組40例，轉(zhuǎn)移灶均不超過5個(gè),多在3個(gè)以內(nèi)，轉(zhuǎn)移瘤位于一側(cè)肝內(nèi)者達(dá)34例，僅6例累及肝臟兩側(cè)且均可局部切除，術(shù)后1、3、5年生存率分別達(dá)85%、54.2% 和37.5%,效果較滿意。關(guān)于手術(shù)切緣，有作者認(rèn)為理想的切緣應(yīng)距離轉(zhuǎn)移灶1 cm以上，切緣不足1 cm容易殘留腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)[4]。我們認(rèn)為不應(yīng)將切緣>1 cm做為切除完全的唯一標(biāo)準(zhǔn)，如果腫瘤位于肝臟邊緣部位，應(yīng)努力爭取達(dá)到1 cm 以上的切緣，如果腫瘤緊貼肝內(nèi)主要血管，則應(yīng)以手術(shù)安全為主，要盡量保留重要血管，只要腫瘤能夠完整切除，即應(yīng)認(rèn)為手術(shù)徹底。Pawlik等[5]的研究結(jié)果也支持這一觀點(diǎn)。

對于同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者的手術(shù)時(shí)機(jī)問題，目前仍有爭議。主張異時(shí)性切除(先行直腸癌原發(fā)灶切除，2～3個(gè)月后再行肝轉(zhuǎn)移灶切除)者認(rèn)為同時(shí)性手術(shù)存在：(1)手術(shù)創(chuàng)傷大，切口暴露受限制，術(shù)中需擴(kuò)大切口甚或改變體位做不同的手術(shù)切口。(2)腸切除為污染性手術(shù)，有潛在的增加腹腔感染的可能。(3)肝切除時(shí)肝門阻斷引起腸道血液回流受阻可能會影響腸切除后吻合口的愈合能力。因此，術(shù)后并發(fā)癥多、死亡率高[6]。主張同時(shí)性切除(在直腸癌原發(fā)灶切除的同時(shí)行肝轉(zhuǎn)移灶切除)者認(rèn)為雖然在理論上同時(shí)性切除有上述不利因素存在，但在實(shí)踐中并未增加患者圍手術(shù)期病死率和并發(fā)癥發(fā)生率，因此同時(shí)性手術(shù)是安全可行的[7-9]。近年來，隨著肝外科手術(shù)技術(shù)和圍手術(shù)期管理水平的提高，持同時(shí)性手術(shù)切除觀點(diǎn)者愈來愈多。本組直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移18例，都采用同時(shí)性手術(shù)切除，均安全渡過圍手術(shù)期，無腹腔感染、吻合口漏等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，我們認(rèn)為同時(shí)性手術(shù)并不增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，并可避免因異時(shí)手術(shù)等待過程中的腫瘤發(fā)展影響預(yù)后甚或失去手術(shù)機(jī)會，同時(shí)性手術(shù)值得提倡。已有研究表明肝轉(zhuǎn)移灶大小是影響預(yù)后的獨(dú)立因素[10]。

關(guān)于同時(shí)性手術(shù)是先切肝還是先切腸的問題，有作者認(rèn)為[9]宜先行肝轉(zhuǎn)移瘤切除，再行直腸癌原發(fā)灶切除，認(rèn)為這樣做的優(yōu)勢在于：(1)可減少對上腹部的污染；(2)肝門阻斷在先，腸切除腸吻合在后，肝門阻斷引起的腸道血液回流受阻對吻合口愈合的影響較小。本組18例，先切肝后切腸10例，先切腸后切肝8例，術(shù)后均無腹腔感染及吻合口漏等并發(fā)癥，因此，我們認(rèn)為對于先切肝還是先切腸的爭議，在實(shí)踐上并無實(shí)際意義，應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際情況靈活掌握。

3.2 關(guān)于術(shù)后經(jīng)門靜脈途徑灌注化療的前瞻性隨機(jī)對照研究

雖然手術(shù)切除是治愈直腸癌肝轉(zhuǎn)移的唯一有效途徑，其療效在臨床上已無爭議，但術(shù)后仍有較高的復(fù)發(fā)率，其遠(yuǎn)期療效也并不樂觀。國外大宗病例報(bào)道術(shù)后5年生存率為26%～40%，而復(fù)發(fā)率達(dá)65%～80%[11]。因此，應(yīng)進(jìn)一步尋求有效的術(shù)后治療模式以進(jìn)一步提高療效，改善預(yù)后。術(shù)后化療是臨床上最常用的治療方法，目前一般多采用經(jīng)外周靜脈的全身性化療，但存在副反應(yīng)多、療效不穩(wěn)定等缺點(diǎn)，因而不易被多數(shù)患者接受和堅(jiān)持。直腸癌肝轉(zhuǎn)移是一種缺乏血供的腫瘤，采用經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)效果也欠佳。采用經(jīng)門靜脈途徑的區(qū)域性灌注化療是否更有效，安全性如何，相關(guān)研究報(bào)道較少。

我們對此進(jìn)行前瞻性了對照研究，結(jié)果顯示經(jīng)門靜脈途徑的區(qū)域灌注化療安全可行且效果更好。其可能的原因是：(1)在現(xiàn)有設(shè)備條件下,術(shù)前CT、MRI等影像學(xué)檢查結(jié)合術(shù)中B超探查，可以將直徑5 mm以上的腫瘤切除，但尚無法探知肝內(nèi)所有的微小轉(zhuǎn)移灶,在將已探及的轉(zhuǎn)移灶切除的情況下，肝內(nèi)可能還殘留有一些微小轉(zhuǎn)移灶。這些微小轉(zhuǎn)移灶主要由門靜脈供血。Conway等[12]報(bào)道，當(dāng)腫瘤直徑小于1 mm時(shí)，其血供幾乎全來自門靜脈。經(jīng)門靜脈途徑的區(qū)域性灌注化療對這些微小轉(zhuǎn)移灶應(yīng)有更好的殺滅作用。(2)直腸癌是通過門靜脈收納系統(tǒng)經(jīng)血行轉(zhuǎn)移至肝臟的，門靜脈收集了來自胃腸道的大部分靜脈回流血，在直腸癌原發(fā)灶切除后，門靜脈各分支系統(tǒng)內(nèi)仍可能殘留有微小癌栓[13]，對于這些微小癌栓，采用經(jīng)門靜脈途徑的局部灌注化療應(yīng)具有更好的治療效果。(3)有研究顯示肝臟對直腸癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有屏障作用，肝臟是直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常見甚至是唯一受累的器官，直腸癌轉(zhuǎn)移至肝臟后并不繼續(xù)擴(kuò)散到遠(yuǎn)隔的其他器官而是只停留在肝臟內(nèi)[14]。經(jīng)門脈途徑的區(qū)域性化療，藥物在肝內(nèi)的有效濃度會更高，因而對肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶及門靜脈微小癌栓的殺滅效果可能會更好，而經(jīng)外周靜脈的全身性化療，其藥物需經(jīng)全身血液循環(huán)，其有效濃度已被稀釋后才到達(dá)肝臟，因而療效可能較差。吳清泉等[15]報(bào)道通過門靜脈用藥可使肝內(nèi)藥物濃度比全身用藥提高80～100倍。區(qū)域性灌注化療的藥物經(jīng)肝臟后仍會進(jìn)入全身循環(huán)，因而也能取到一定的全身性化療作用。

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