葉枝發(fā)　楊靜濤　劉桂月

[摘要] 目的:觀察羅格列酮(RGZ)聯(lián)合二甲雙胍(Met)治療2型糖尿病(T2DM)的療效和安全性。方法:將97例T2DM患者隨機(jī)分為兩組,A組采用RGZ聯(lián)合Met治療,B組采用格列齊特聯(lián)合Met治療,觀察比較兩組治療前后FPG、2 hPG、FIns、2 h Ins、HbA1c、BMI、HOMA-IR等指標(biāo)變化。結(jié)果:治療后A組除BMI有升高外,其余各項(xiàng)指標(biāo)均有改善,P均<0.01;B組FPG、2 h PG、HbA1c較治療前下降,P<0.05,而FIns、2 h Ins、HOMA-IR、BMI無顯著變化,P>0.05。結(jié)論:RGZ聯(lián)合Met治療T2DM療效確切,不但可以降糖,減輕胰島素抵抗,還減少了空腹及餐后胰島素分泌,減輕了β細(xì)胞負(fù)擔(dān),用藥前嚴(yán)格排除禁忌證則安全可靠。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿病;羅格列酮;二甲雙胍;格列齊特

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]1674-4721(2009)07(b)-061-02

眾多研究顯示,傳統(tǒng)口服單藥治療無法實(shí)現(xiàn)血糖的長(zhǎng)期持久控制,傳統(tǒng)口服藥物聯(lián)合治療也不具有長(zhǎng)期控制血糖的能力。隨著病程進(jìn)展,多數(shù)2型糖尿病(T2DM)患者需要使用胰島素控制血糖。然而胰島素不能根據(jù)體內(nèi)血糖的變化調(diào)控其在體內(nèi)的合適濃度,血糖控制并不令人滿意。羅格列酮(RGZ)被證實(shí)能長(zhǎng)期控制血糖,本研究旨在研究RGZ聯(lián)合二甲雙胍(Met)治療T2DM的療效和安全性,并以常用的聯(lián)合療法-磺脲類(格列齊特)聯(lián)合Met作為對(duì)照,目前此類報(bào)道尚罕見。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2006年10月～2008年6月在我院就診的T2DM患者97例,病程均在2年內(nèi),并符合2006年美國糖尿病協(xié)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)。年齡33～74歲,平均53.4歲,男46例,女51例。所有患者均未服用過磺脲類或噻唑烷二酮類藥物,且3個(gè)月內(nèi)未使用過影響血糖代謝的藥物,所有患者均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①1型糖尿病;②血糖控制良好HbA1c<7%的T2DM;③合并急性并發(fā)癥,如酮癥酸中毒,高滲綜合征,乳酸酸中毒;④合并嚴(yán)重慢性并發(fā)癥,如心、肝、腎功能不全者;⑤其他內(nèi)分泌相關(guān)糖尿病;⑥急、慢性感染性疾病;⑦自身免疫性疾病;⑧合并腫瘤者。

1.2 治療方法

隨機(jī)將97例患者分為兩組,A組49例采用RGZ 4 mg,每日1次,聯(lián)合二甲雙胍0.5 g,每日2次;B組48例采用格列齊特80 mg,每日2次,聯(lián)合二甲雙胍0.5 g,每日2次。連續(xù)治療6個(gè)月。除藥物外,兩組患者均采取飲食控制及適度的運(yùn)動(dòng),兩組年齡、BMI、性別構(gòu)成情況等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P>0.05。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于治療前及治療3個(gè)月、6個(gè)月觀測(cè)FPG、2 hPG、FIns、2 hIns、HbA1c、BMI,并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR=FIns×FPG/22.5),肝功能、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

計(jì)量資料以(x±s)表示,數(shù)據(jù)處理用SPSS10.0軟件完成,正態(tài)分布資料采用t檢驗(yàn),Ins、HOMA-IR在取對(duì)數(shù)正態(tài)化后再行t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 治療前兩組各項(xiàng)指標(biāo)比較

治療前兩組FPG、2 hPG、FIns、2 h Ins、HbA1c、BMI相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表1。

2.2 兩組療效比較

臨床療效體現(xiàn)在各項(xiàng)指標(biāo)的改善,治療后A組除BMI有升高外,其余各項(xiàng)指標(biāo)均有改善,P均<0.01;B組FPG、2 hPG、HbA1c較治療前下降,P<0.05,而FIns、2hIns、HOMA-IR、BMI無顯著變化,P>0.05。兩組治療3個(gè)月末與6個(gè)月末各指標(biāo)比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P>0.05。

2.3 兩組不良反應(yīng)情況

兩組均有良好的耐受性,均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生,均無充血性心力衰竭發(fā)生。兩組服藥后對(duì)血、尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖均未產(chǎn)生不良影響。A組11例出現(xiàn)雙下肢腳踝輕度水腫,出現(xiàn)在用藥8周以后,觀察2周后消失,不影響日常生活,B組無水腫發(fā)生;A組體重略有增加,A組因胃腸道不適而退出試驗(yàn)1例,B組退出2例。

3 討論

3.1 糖尿病的治療現(xiàn)狀

T2DM發(fā)病后,雖然胰島素敏感性逐步減退,但速度較慢,而胰島B細(xì)胞功能則迅速下降。也就是說,后者是T2DM病情持續(xù)加重的關(guān)鍵因素。其主要原因是持續(xù)存在的胰島素抵抗(IR)和長(zhǎng)期高血糖對(duì)B細(xì)胞的毒性作用[1]?，F(xiàn)階段臨床上治療以磺脲類和雙胍類為主,但是隨著自然病程的進(jìn)展,胰島素缺乏逐漸加重,最終需胰島素補(bǔ)充或替代治療。Met或磺脲類單藥或聯(lián)合治療失效,正是因?yàn)闊o法改善B細(xì)胞功能而造成的。如何減輕IR即增加胰島素敏感性,同時(shí)又保護(hù)β細(xì)胞功能是治療的關(guān)鍵。

3.2 藥物治療糖尿病的機(jī)制

Met主要抑制肝葡萄糖輸出,它不刺激胰島素分泌;而RGZ主要促進(jìn)骨骼肌攝取葡萄糖,而非刺激胰島素合成;格列齊特主要刺激B細(xì)胞分泌胰島素。選擇作用機(jī)制互補(bǔ)的藥物,以發(fā)揮各藥的優(yōu)點(diǎn),提高療效和減少不良反應(yīng)是聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)。Met和RGZ均能改善IR,但作用機(jī)制和作用部位不同,同時(shí)RGZ能減緩B細(xì)胞功能衰退[2],Met可減輕RGZ增加體重和水腫的缺點(diǎn)[3]。二者聯(lián)用作用增強(qiáng),不良反應(yīng)減輕,且針對(duì)的是本病的病理生理基礎(chǔ),而非刺激胰島素分泌的傳統(tǒng)方法,因而能長(zhǎng)期控制血糖。

3.3 兩組療效比較

本研究結(jié)果顯示,兩組藥物均能有效降低空腹及餐后血糖,A組除BMI外,各項(xiàng)指標(biāo)均有改善;B組FIns、2 hIns、HOMA-IR、BMI無顯著性變化。由此可見,RGZ聯(lián)合Met不但可以降糖,減輕IR,還減少了空腹及餐后胰島素分泌,減輕了β細(xì)胞負(fù)擔(dān)。

T2DM的治療目標(biāo)是長(zhǎng)期控制血糖[4]。HbA1c是衡量血糖長(zhǎng)期控制的金標(biāo)準(zhǔn)[5],也是糖尿病并發(fā)癥危險(xiǎn)性相關(guān)的一個(gè)關(guān)鍵因素。對(duì)于那些無法達(dá)標(biāo)的糖尿病患者而言,HbA1c的任何一點(diǎn)改善都是有益的。本研究顯示兩組均能有效降低HbA1c。英國前瞻性研究UPKDS和ADOPT均顯示,RGZ控制HbA1c<7%的時(shí)間比Met和磺脲類都要長(zhǎng),在持久穩(wěn)定控制血糖、改善胰島素敏感性和B細(xì)胞功能等方面顯著優(yōu)于雙胍類和磺脲類,隨著治療時(shí)間延長(zhǎng),RGZ療效優(yōu)勢(shì)越明顯。它可以延緩T2DM病程的持續(xù)進(jìn)展,在降低血糖的同時(shí),使B細(xì)胞獲得良好的休息。而經(jīng)磺脲類和(或)雙胍類治療的患者,其B細(xì)胞功能雖有暫時(shí)性改善,但隨之而來的仍是功能持續(xù)衰退。一項(xiàng)在Met基礎(chǔ)上加用磺脲類的研究也顯示雖然能暫時(shí)控制血糖,但一段時(shí)間后,HbA1c水平仍然會(huì)上升。本研究由于觀察時(shí)間短,未顯示這種差異。

3.4 兩組安全性比較

總的來說兩組都安全可耐受,本研究中兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。A組體重略有增加,部分患者出現(xiàn)輕度水腫。體重增加和水腫與RGZ引起腎集合管EnaC表達(dá)增加、水鈉潴留有關(guān)。去年1份有關(guān)RGZ對(duì)心臟事件的薈萃分析帶給臨床醫(yī)生諸多疑慮,該分析[6]提出,RGZ能明顯地增高心肌梗死和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn),從而引起了學(xué)術(shù)界廣泛關(guān)注和爭(zhēng)論。為此RECORD的研究者對(duì)平均隨訪3.75年的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)提前進(jìn)行了中期分析,結(jié)論是:①在分析中沒有發(fā)現(xiàn)RGZ增加心血管疾病所導(dǎo)致的死亡或所有原因所導(dǎo)致死亡的證據(jù);②RGZ增加心力衰竭發(fā)生的危險(xiǎn)。此外在ADOPT和DREAM研究中RGZ的療效也得到肯定,而未發(fā)現(xiàn)其增加心血管事件,雖然RGZ顯著增加心力衰竭和水腫發(fā)生率,但不增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。其心血管疾病和死亡發(fā)生危險(xiǎn)與已被證實(shí)的具有心臟保護(hù)作用的Met相似。理論上RGZ長(zhǎng)期治療通過改善糖代謝能降低心血管事件的發(fā)生,然而RGZ能增加水鈉潴留,誘導(dǎo)充血性心力衰竭的發(fā)生[2,7],從而對(duì)患者心血管事件造成負(fù)性影響,因此RGZ對(duì)心血管事件的影響實(shí)際上是正負(fù)兩方面相互作用的綜合結(jié)果。心力衰竭的主要原因是水鈉潴留所致的血容量增加,而不是對(duì)心肌的毒性作用。本研究中無1例發(fā)生心力衰竭,這可能與病例的選擇,適應(yīng)證的掌握有關(guān),又或許與病例數(shù)少,觀察時(shí)間短有關(guān)。

總之,RGZ聯(lián)合Met療效確切,如果在用藥前嚴(yán)格排除禁忌證,用藥后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)水腫、體重和心力衰竭表現(xiàn),并及時(shí)正確處理,相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率是很低的,也是可治療的,其安全性是值得信賴的。既要充分應(yīng)用RGZ保護(hù)B細(xì)胞,持久控制血糖,改善IR的優(yōu)勢(shì),又要了解病情,合理用藥,使更多患者獲益。此外,RGZ所致水腫呈劑量依賴性,在中國人的臨床治療中,大多數(shù)應(yīng)用4 mg,水腫發(fā)生率較低。至于RGZ對(duì)心血管影響,在RECORD全部試驗(yàn)結(jié)果完全揭曉以前,不妨拭目以待。本研究正在進(jìn)一步觀察RGZ聯(lián)合Met的長(zhǎng)期療效和不良反應(yīng),以及繼發(fā)失效率等。目前市場(chǎng)上已有RGZ和Met的復(fù)方口服制劑(每片含馬來酸羅格列酮2 mg和鹽酸二甲雙胍500 mg),顯著提高了患者的用藥依從性。有鑒于此,能否通過適當(dāng)增加Met用量或減少RGZ用量達(dá)到既保證療效,又進(jìn)一步減少水腫的不良反應(yīng)和充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn),也是值得進(jìn)一步探索的。

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(收稿日期:2009-05-13)