1 抗艾滋病療法的變遷

自1984年發(fā)現(xiàn)人免疫缺陷病毒(艾滋病毒)3年后，GlaxoSmithKline公司的齊多夫定（zidovudine/Retrovir）成為第一個(gè)獲準(zhǔn)治療該病毒感染的藥物（表1）。齊多夫定屬核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI），后者是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的一類最常用藥物。

但即使相互聯(lián)用，核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑也僅只能產(chǎn)生短暫的病毒抑制作用，且需大劑量給藥，可能導(dǎo)致毒性增加并產(chǎn)生耐藥性。隨著1995年引入艾滋病毒蛋白酶抑制劑（PI），人們發(fā)現(xiàn)，同時(shí)合用一種蛋白酶抑制劑和兩種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑可使病毒負(fù)荷顯著且長久地減少，此即所謂的“高度活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（HAART）”。不久，臨床又證實(shí)，在兩種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑中加用一種第三類抗艾滋病藥物——非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI），亦能獲得相似結(jié)果。自此，含非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的高度活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案就迅速成為初始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的優(yōu)先選擇，而最近上市的新型抗艾滋病藥物如Roche和Pfizer兩公司的進(jìn)入抑制劑及Merck公司的整合酶抑制劑也可能在日后發(fā)展成為現(xiàn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的新的附加藥物。

2 NRTI復(fù)合制劑發(fā)展

采取抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法是達(dá)到持續(xù)抑制病毒并降低耐藥性的關(guān)鍵舉措。但最初的抗艾滋病方案需每日服用最多達(dá)18粒藥丸，故許多公司都致力研究簡化劑量方案以提高患者的依從性。1997年，GlaxoSmithKline公司推出了第一個(gè)含兩種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，即拉米夫定（lamivudine）和齊多夫定的固定劑量復(fù)合制劑Combivir片劑，它因以每日2次、每次口服1片的簡便劑量方案用藥，隨即迅速成為高度活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的基礎(chǔ)。GlaxoSmithKline公司隨后又于2000和2004年分別上市了另兩個(gè)核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑復(fù)合制劑Trizivir和Epzicom。Trizivir由拉米夫定、阿巴卡韋（abacavir）和齊多夫定組成，是迄今抗艾滋病治療中的唯一一個(gè)三聯(lián)核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑復(fù)合制劑。不過，Trizivir的毒性較大且呈次優(yōu)抗病毒活性，需每日2次服藥。相比之下，僅含拉米夫定和阿巴卡韋的Epzicom以一日1次頻率用藥，臨床接受程度更高。但Trizivir和Epzicom均存在一個(gè)缺點(diǎn)，即可能發(fā)生與其中所含組份阿巴卡韋相關(guān)的超敏反應(yīng)。br> 

第四個(gè)核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑復(fù)合制劑為Gilead科學(xué)公司生產(chǎn)的由替諾福韋（tenofovir）和恩曲他濱（emtricitabine）組成的Truvada，于2004年、2005年分別獲得美國和歐盟的批準(zhǔn)。Truvada耐受性好，可以一日1次給藥，且在療效方面也優(yōu)于Combivir，現(xiàn)已成為當(dāng)今核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑中的金標(biāo)準(zhǔn)藥物。Truvada亦是現(xiàn)在全球抗艾滋病治療市場中銷售額最高的一個(gè)產(chǎn)品，其2006年的全球銷售額約為12億美元（表2）。

3 交叉類別復(fù)合制劑

核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑復(fù)合制劑的問世及其發(fā)展極大地改善了艾滋病患者治療的依從性，但在臨床實(shí)際應(yīng)用中還需合用其它類別的抗艾滋病藥物以期達(dá)到高度活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案要求而獲最大療效，故對(duì)患者來說，服藥數(shù)量仍是一個(gè)顯著負(fù)擔(dān)。為此，Gilead科學(xué)和Bristol-Myers Squibb兩公司合作開發(fā)了第一個(gè)交叉類別固定劑量復(fù)合制劑Atripla，后者已于2006年在美國獲準(zhǔn)上市。Atripla含有一種非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑依法韋侖（efavirenz）及兩種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑替諾福韋和恩曲他濱，一日用藥1次，且研究證實(shí)其較雙重核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑復(fù)合制劑更為有效，所以能明顯簡化早期抗艾滋病治療方案并迅即成為臨床最受歡迎的艾滋病人群初始治療用藥。

不過，盡管Atripla是目前西方國家抗艾滋病療法中唯一一個(gè)交叉類別復(fù)合制劑（表3），但Aurobindo和Cipla等印度通用名藥公司也開發(fā)了一些其它非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑-核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑-核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑復(fù)合制劑，并已依據(jù)“總統(tǒng)有關(guān)艾滋病救濟(jì)緊急計(jì)劃（PEPFAR）”程序而獲得了美國FDA的批準(zhǔn)。雖然這些復(fù)合制劑都由療效和安全性不如較新藥物的相對(duì)早期的化合物組成，但在發(fā)展中國家還是能夠贏得一定市場。一旦這些復(fù)合制劑中所有組份的專利期滿，也會(huì)開始在美國市場進(jìn)行銷售。當(dāng)然，這些復(fù)合制劑與Atripla等現(xiàn)代藥物并不處在一個(gè)臨床層面，但其價(jià)廉的特點(diǎn)仍可能使其在發(fā)達(dá)國家市場占有一席之地，尤其是在目前各國普遍采取不斷強(qiáng)化的成本控制醫(yī)療政策環(huán)境中。

4 復(fù)合制劑開發(fā)動(dòng)態(tài)

現(xiàn)有雙重核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑復(fù)合制劑高度有效且給藥簡便，同時(shí)副反應(yīng)相對(duì)輕微，但在臨床實(shí)踐中也面臨著病毒耐藥的嚴(yán)峻問題，而目前尚缺乏能夠克服這一問題的新型雙重核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑復(fù)合制劑的原由則與此類藥物開發(fā)管線中有多個(gè)化合物中期研究失敗，導(dǎo)致發(fā)展緩慢有關(guān)。br> 

相比之下，投資交叉類別如以蛋白酶抑制劑為基礎(chǔ)的高度活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒方案用復(fù)合制劑的成功率更大一些。例如，Gilead科學(xué)和Bristol-Myers Squibb兩公司合作，除在2006年間推出Atripla外，亦有計(jì)劃將開發(fā)由Gilead科學(xué)公司在研整合酶抑制劑依維拉韋（elvitegravir）和Bristol-Myers Squibb公司蛋白酶抑制劑阿他那韋（atazanavir）組成的交叉類別復(fù)合制劑。后者因其中組份阿他那韋具良好安全性并能一日1次用藥，故有望用于已經(jīng)治療的艾滋病人群。另外，新型抗艾滋病藥物類別，包括最新獲批的化學(xué)因子（c-c基序）受體-5進(jìn)入抑制劑和整合酶抑制劑也具與現(xiàn)有產(chǎn)品組成新型交叉類別復(fù)合制劑的可能。當(dāng)然，這還需相關(guān)制藥公司的密切合作。

5 復(fù)合制劑市場趨勢

在所有抗艾滋病藥物類別中，2006年全球銷售額最高的是核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，隨后為蛋白酶抑制劑。不過，Datamonitor公司預(yù)測，到2010年，進(jìn)入抑制劑(包括融合抑制劑)和化學(xué)因子（c-c基序）受體-5拮抗劑及其它新型類別如整合酶抑制劑等將享有抗艾滋病藥物市場中的大部分份額，而核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑類別的銷售額則會(huì)因其中絕大多數(shù)產(chǎn)品專利期滿而趨整體下降。另外，屆時(shí)Atripla的銷售額預(yù)期也將超越雙重核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑復(fù)合制劑Truvada。

抗艾滋病固定劑量復(fù)合制劑的銷售額2006年合計(jì)接近30億美元。盡管其中半數(shù)以上來自GlaxoSmithKline公司生產(chǎn)復(fù)合制劑，但Atripla的成功上市使Gilead科學(xué)和Bristol-Myers Squibb兩公司成為抗艾滋病治療市場中的重要競爭者。抗艾滋病固定劑量復(fù)合制劑的全球總銷售額估計(jì)今后會(huì)以10%的復(fù)合年增長率增長，到2010升至45億美元，其中約45%將由法國、德國、意大利、西班牙、英國和美國這全球六大藥物市場產(chǎn)生。

（馬培奇 編譯）

(收稿日期：2008-03-21)