目前，國內(nèi)外認(rèn)為乙肝治療的關(guān)鍵是抗病毒。然而，各種抗病毒治療，包括核苷類(酸)藥物以及干擾素類藥物，在進(jìn)行長期治療過程中產(chǎn)生的耐藥變異，卻是令人擔(dān)憂的問題。

乙型肝炎病毒是一個高變異的病毒，在它逆轉(zhuǎn)錄復(fù)制過程中，因核糖核酸聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶缺乏校正功能，可使病毒在復(fù)制過程中發(fā)生一個或多個核苷酸的變異。乙肝病毒可以在慢性持續(xù)性感染過程中自然變異，也可以在人體免疫應(yīng)答和疫苗接種中受免疫壓力而導(dǎo)致變異，還可以因各種抗病毒藥物治療誘導(dǎo)病毒變異。當(dāng)乙肝病毒發(fā)生變異后，原本有效的抗病毒藥物的療效就會大大減弱甚至失效，這就是常說的“耐藥”。

乙肝病毒對抗病毒藥物的耐藥分為表型耐藥和基因型耐藥。表型耐藥是指在治療期間病毒水平上升，藥物敏感性下降或耐藥程度增加，需要更大的藥物劑量才能抑制變異的病毒?；蛐湍退幨侵覆《揪酆厦富蛲蛔?，形成新的病毒基因序列。變異耐藥的結(jié)果有以下幾種可能：①病毒載量升高，肝功能正常，一般出現(xiàn)在變異的早期；②病毒載量升高，肝功能異常，大多數(shù)病例在病毒反彈后的1～4個月時出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高；③個別病例出現(xiàn)病情急劇惡化，肝功能失代償，多發(fā)生在肝臟基礎(chǔ)差或晚期肝病的患者。乙肝病毒耐藥變異發(fā)生后，如果沒有其它有效的藥物來及時對抗這種變異的病毒，它就會在體內(nèi)大量復(fù)制，使病情反彈，增加后續(xù)治療難度。此外，耐藥發(fā)生也可能使乙肝疫苗的保護(hù)作用喪失，威脅親友健康。

拉米夫定所誘導(dǎo)的變異比例隨著服藥時間的延長而增加，第1年、2年、3年、4年的耐藥發(fā)生率分別為14％、38％、49％和66％。對于乙肝病毒e抗原陽性病人，應(yīng)用阿德福韋酯1年、2年、3年時耐藥發(fā)生率分別為0、1.6％和3.1％。乙肝病毒e抗原陰性患者1年、2年、3年的耐藥發(fā)生率分別為O、3.0％和5 9％～11％。所有拉米夫定耐藥株對阿德福韋酯均敏感，而阿德福韋酯耐藥株對拉米夫定也敏感。到目前為止，還沒有發(fā)現(xiàn)同時對這兩種抗病毒藥物都耐藥的病毒株。恩替卡韋是目前公認(rèn)的抑制病毒比較快和強(qiáng)的核苷類似物，對于核苷(酸)類藥物初治患者和拉米夫定治療失敗患者，其1年耐藥率分別為0％和1％。對拉米夫定難治患者，恩替卡韋的累積臨床耐藥率在第2、3年分別為10％和25％。

在治療乙肝攻堅戰(zhàn)中，如何對付耐藥變異獲得持久勝利呢？首先，要選用藥物把乙肝病毒復(fù)制抑制到最低。其次，可以選擇具有高耐藥基因屏障的藥物。最后，用藥期間還應(yīng)做好耐藥監(jiān)測，定期復(fù)查乙肝病毒DNA、肝功能及耐藥檢測。一旦發(fā)生耐藥，要根據(jù)各種藥物交叉耐藥情況予以調(diào)整。目前所有口服核苷(酸)類似物治療過程中均可出現(xiàn)耐藥，醫(yī)生可通過評估治療24周時的乙肝病毒DNA載量，預(yù)測耐藥發(fā)生的可能性，以優(yōu)化治療方案和避免耐藥的出現(xiàn)。一旦證實(shí)耐藥，可通過調(diào)整治療方案，加用或改用不存在交叉耐藥或交叉較少的抗病毒藥物。在出現(xiàn)病毒變異耐藥后，應(yīng)根據(jù)病人的個體情況改用其他抗病毒藥物治療。但應(yīng)注意的是，最好將新的抗病毒藥物與拉米夫定重疊使用1～3個月，以免因突然停用拉米夫定，導(dǎo)致可能還存在的野毒株失去抑制而大量復(fù)制，進(jìn)一步加重病情。