三個(gè)世紀(jì)之后，人們終于證明了那些細(xì)小的白色粉末根本就不是鹽，醫(yī)學(xué)家們?yōu)樗鹆艘粋€(gè)誘人的名字——葡萄糖。

多尿與甜尿

——遙遠(yuǎn)的發(fā)現(xiàn)

糖尿病是迄今為止人類發(fā)現(xiàn)的最古老的病種之一，從有確切的史料文字記載開(kāi)始，人類對(duì)它的觀察至少有三千五百年以上的時(shí)間了。在不斷的病征觀察中，人們開(kāi)始逐漸的總結(jié)糖尿病的基本病征，為后人的研究奠定了非常詳實(shí)的基礎(chǔ)。

古代埃及：世界第一次文字記載

象形文字的出現(xiàn)使我們可以充分了解古代埃及人所掌握的先進(jìn)的醫(yī)療水平。職業(yè)的醫(yī)生也開(kāi)始從巫師中分離了出來(lái)，人們對(duì)疾病的觀察也開(kāi)始了細(xì)致化和系統(tǒng)化，開(kāi)始有了專業(yè)的病歷記錄。人類關(guān)于糖尿病的記錄就是從這里開(kāi)始的。公元前1550年，人們?cè)诜ɡ贤跹藕漳λ挂皇罆r(shí)期的貴族墓群里發(fā)現(xiàn)了一張珍貴的莎草紙古抄本。這是人們?cè)谑澜鐨v史上發(fā)現(xiàn)的第一本醫(yī)學(xué)實(shí)用病征列表，里面記述了多種常見(jiàn)的貴族疾病，其中包括一種叫做“多尿”的疾病，并且對(duì)這種病進(jìn)行了詳細(xì)的描述，當(dāng)時(shí)的人們就已經(jīng)開(kāi)始注意到了，糖尿病患者的病征之一就是飲水量與尿量不成比例，飲的多，尿出的更多。而這恰恰就是糖尿病人最典型的癥狀。這是迄今為止世界上第一份糖尿病文字資料，具有極其重要的醫(yī)學(xué)史學(xué)價(jià)值。

古代敘利亞：描述翔實(shí)生動(dòng)

發(fā)源在小亞細(xì)亞的游牧民族赫梯人是世界歷史上第一個(gè)使用鐵器的民族，在與埃及王朝長(zhǎng)期的作戰(zhàn)中，他們俘虜了大量精通古埃及文明的技術(shù)人員，其中當(dāng)然也包括大量的隨軍醫(yī)師，這些醫(yī)師最終奠定了小亞細(xì)亞醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)。

公元前2世紀(jì)左右，古代敘利亞人開(kāi)始對(duì)各種貴族疾病進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的觀察、積累和治療活動(dòng)。當(dāng)時(shí)，敘利亞地區(qū)最著名的醫(yī)生Arctaeus，對(duì)糖尿病作出了如下描述：病人不能停止小便，尿流不止，如同開(kāi)了閘門的渡槽?；颊邔⒉煌５仫嬎桥c大量的尿液不成比例，并且引起更多的排尿。人們無(wú)法控制這些病人的飲水和小便，如果讓這些病人禁水片刻，他們的嘴會(huì)變得非常炙熱，身體會(huì)變得干枯，內(nèi)臟如同被燒焦，病人會(huì)反復(fù)出現(xiàn)惡心、疲勞、煩渴，過(guò)不了多久，就會(huì)死亡。

這是多么詳實(shí)而又生動(dòng)的描述，人們甚至不敢相信，這竟然是2200多年之前的人寫(xiě)出來(lái)的。這些描述正是晚期糖尿病患者的主要病征。

古代印度：發(fā)現(xiàn)早期和晚期的區(qū)別

在印度數(shù)千年的文明長(zhǎng)河里，統(tǒng)一時(shí)間不足400年，長(zhǎng)期的戰(zhàn)爭(zhēng)帶動(dòng)了醫(yī)學(xué)特別是解剖學(xué)的發(fā)展，與眾不同的是，印度的醫(yī)學(xué)并非由專業(yè)的醫(yī)師所掌握的，而是由掌握相關(guān)醫(yī)學(xué)知識(shí)的僧侶們進(jìn)行傳播和治療的。

公元5世紀(jì)到6世紀(jì)，曾經(jīng)短暫統(tǒng)一北印度的笈多王朝瀕臨滅亡，其上層社會(huì)生活日益腐敗，奢華。此時(shí)的皇宮之中，“多尿病”流行一時(shí)。眾多有著精湛醫(yī)學(xué)技術(shù)的僧侶云集首都華氏城。為了治療“多尿癥”，他們每天都在宮門口等待著皇宮里的王族患者送出來(lái)的尿壺。通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的比對(duì)，兩位僧侶發(fā)現(xiàn)“多尿癥”患者的尿液與正常人的相比要粘稠許多。

情形還遠(yuǎn)不止如此，在一次比對(duì)過(guò)程中，他們無(wú)意將一些尿樣灑落桌畔。這些尿樣竟然像蜜一般，立刻吸引了大量的螞蟻前來(lái)瘋狂吸吮。

“這是什么？除了蜂漿，我還從沒(méi)有發(fā)現(xiàn)如此有趣的事情，螞蟻竟然如此喜愛(ài)這些尿！”在長(zhǎng)期的觀察中他們發(fā)現(xiàn)這些尿竟然是甜的！甜尿的發(fā)現(xiàn)立刻引起了華氏城僧侶們的廣泛關(guān)注。他們把所有的尿樣分類來(lái)進(jìn)行研究，所有的“多尿癥”患者，他們的尿樣竟然無(wú)一例外都是甜的。在分類對(duì)比的過(guò)程中，他們對(duì)糖尿病的認(rèn)識(shí)又一次加深了，他們甚至認(rèn)為可以把糖尿病區(qū)分為兩種不同的類型：一種是年老的肥胖患者，而另一種是瘦小的病人，后者的生存時(shí)間更為短暫。現(xiàn)在已經(jīng)很難再找到發(fā)現(xiàn)甜尿的那兩名僧侶的名字了，但是可以肯定的是，他們是真正的糖尿病研究的先驅(qū)者。

病因解釋：矛頭直指腎臟，把糖當(dāng)鹽

與此同時(shí)，公元5-6世紀(jì)，中國(guó)、阿拉伯和日本的醫(yī)生們也都先后發(fā)現(xiàn)甜尿這一重要的糖尿病病征。他們推斷，只有內(nèi)臟器官的損害才會(huì)造成甜尿和多尿的病情。受于當(dāng)時(shí)的醫(yī)療條件和認(rèn)識(shí)的局限性，他們均把腎臟器官病變指定為造成甜尿和多尿的主要病因?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)證明了，糖尿病也確實(shí)是引起腎臟病變的一種誘發(fā)因素。

這種認(rèn)識(shí)影響十分深遠(yuǎn)。到了16世紀(jì)，瑞士醫(yī)生Von Hoheouheim發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的尿液水分蒸發(fā)后會(huì)含有一種異常的白色粉末物質(zhì)。但是他不認(rèn)為這種物質(zhì)是糖份，一直以為糖尿病是腎臟損害造成的。他在論文里寫(xiě)道：“可以推斷，‘多尿病’是由于鹽在腎臟的異常積淀所引起的”。

三個(gè)世紀(jì)之后，人們終于證明了那些細(xì)小的白色粉末根本就不是鹽，醫(yī)學(xué)家們?yōu)樗鹆艘粋€(gè)誘人的名字——葡萄糖。

糖·胰腺·胰島·胰島素——層層抽絲剝繭

直到文藝復(fù)興之后的17世紀(jì)，英格蘭人Thomas Willis才終于發(fā)現(xiàn)了“甜尿”這一事實(shí)，比東方各地的發(fā)現(xiàn)晚了整整1000余年。Thomas Willis與當(dāng)時(shí)德國(guó)著名的醫(yī)生約翰共同發(fā)表了一篇關(guān)于此發(fā)現(xiàn)的論文。并在論文中首次使用了一個(gè)拉丁文詞匯Mellitus，意為極甜。除此之外，他們還把Mellitus和阿瑞蒂烏斯在形容這種病時(shí)所使用過(guò)的Diabetes結(jié)合在了一起。

就這樣，一個(gè)古老的疾病被賦予了新的命名，它的專有名詞被叫做Diabetes Mellitus，也就是糖尿病。

百年之后的1776年，英格蘭醫(yī)生Matthew Dobson進(jìn)一步的發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的血清竟然如同尿液一樣含有糖份。這是一個(gè)令人振奮的發(fā)現(xiàn)，這一結(jié)果推翻了“糖尿病是單純臟器病變所引起的疾病”這一長(zhǎng)達(dá)千年的理論——糖尿病是一種全身性慢性病變。1788年，英格蘭醫(yī)生Thomas Gamley在一次意外事故病人救治的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)胰腺損傷竟然可以引起糖尿病。這個(gè)信號(hào)提醒人們開(kāi)始把引起糖尿病原因的探索指向了其它臟器。

一直到19世紀(jì)50年代，法國(guó)醫(yī)生Claude Bernard的出現(xiàn)了。他是一個(gè)醫(yī)學(xué)天才，他的研究和認(rèn)識(shí)讓人們?cè)尞惡腕@喜。第一就是甜尿中的那些白色粉末——葡萄糖在肝臟中是以糖原的形式進(jìn)行儲(chǔ)藏的。而第二點(diǎn)重大發(fā)現(xiàn)就是，中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有明顯的調(diào)節(jié)血糖的作用。他還發(fā)現(xiàn)大腦延髓受到損傷后，可以引起糖尿病。

1869年，德國(guó)病理學(xué)家Paul Langerhans發(fā)現(xiàn)胰腺外分泌腺及導(dǎo)管組織間，有一群很小的細(xì)胞團(tuán)塊，這些細(xì)胞團(tuán)塊是不同于胰腺的其它細(xì)胞的。但是當(dāng)時(shí)，他并未能認(rèn)知這些細(xì)小細(xì)胞的作用。就是他發(fā)現(xiàn)的這些小細(xì)胞，改變了之后的幾代人。

1889年，兩位德國(guó)生理學(xué)家Minkowski和 Von Mering在研究胰腺和脂肪消化關(guān)系的時(shí)候意外發(fā)現(xiàn)，被切除了胰腺的實(shí)驗(yàn)狗，排出了大量吸引蒼蠅的尿。在這些尿液中含有葡萄糖。基于這個(gè)實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，他們把胰腺鎖定為導(dǎo)致糖尿病的一級(jí)嫌疑犯。

1893年Edounard Laguesse將Paul Langerhans發(fā)現(xiàn)的這些位于胰腺外分泌腺中間的像孤島一樣的細(xì)胞團(tuán)稱為L(zhǎng)angerhans胰島，簡(jiǎn)稱胰島。在胰島被發(fā)現(xiàn)不久，科學(xué)家通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)胰腺具有內(nèi)分泌功能，起所分泌的物質(zhì)有降低血糖的作用，這個(gè)功能是由胰島來(lái)完成的。

1909年，比利時(shí)醫(yī)學(xué)專家Jeande Meyer做出了大量的實(shí)驗(yàn)，上百條實(shí)驗(yàn)狗被切除了胰島。他不止觀察和監(jiān)測(cè)這些被切除了胰島的狗的血糖和尿，也仔細(xì)的分析了胰島本身所分泌的物質(zhì)，他把這種由胰島分泌出來(lái)能夠降低血糖的物質(zhì)命名為“胰島素”。

提取胰島素屢屢失敗

胰島素命名之后，醫(yī)學(xué)工作者就開(kāi)始致力于尋求和獲得這種能夠降低尿糖和血糖的“胰島素”。他們還不知道，是什么能夠使人體產(chǎn)生足夠多的胰島素。

德國(guó)柏林的醫(yī)學(xué)專家Georg Zuelzer開(kāi)始研究胰腺提取物。他首先找來(lái)了一條帶黑色斑點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)犬，在麻醉過(guò)后，他開(kāi)始對(duì)它實(shí)行胰腺切除手術(shù)。手術(shù)很成功，這條可愛(ài)的小狗非常順利的患上了糖尿病。Georg Zuelzer為它注射了一些已經(jīng)準(zhǔn)備好了的胰腺提取物。經(jīng)過(guò)幾次研究和檢測(cè)，Georg Zuelzer證明了這些胰腺提取物確實(shí)是具有降低尿液中葡萄糖含量的作用。他非常興奮，希望把他的實(shí)驗(yàn)應(yīng)用于臨床。

為此他特意挑選8名糖尿病患者，他們每個(gè)人都病情嚴(yán)重。Georg Zuelzer準(zhǔn)備了足夠多的由他親手提煉的胰腺提取物。但是意外的情況發(fā)生了，患者們先后死去。并非因?yàn)樘悄虿?，而是由于胰腺提取物本身。這種提取物在當(dāng)時(shí)看來(lái)固然先進(jìn)，但在我們今天看來(lái)卻是非常粗糙的，它本身除了降糖物質(zhì)以外，還有很多有毒物質(zhì)。這些有毒物質(zhì)首先破壞了血液，造成了患者的全身發(fā)熱，在之后的短時(shí)間里，造成患者的先后死亡。

與此同時(shí)，羅馬尼亞生理學(xué)家Nieolas Pauleseo在長(zhǎng)期的實(shí)驗(yàn)之后，得出了與Georg Zuelzer完全相同的結(jié)論，但是同樣致命的錯(cuò)誤也在他的身上表現(xiàn)了出來(lái)，那就是忽視了這些胰腺提取物的毒副作用。

根據(jù)Jeande Meyer的理論，真正的胰島素應(yīng)該是純粹的降糖物質(zhì)。這種非常單純的分泌物，絕不應(yīng)該引起人體的高溫發(fā)熱，更不應(yīng)該有著如此巨大的毒副作用。隨著第一次世界大戰(zhàn)的到來(lái)，整個(gè)歐洲的醫(yī)學(xué)研究暫時(shí)停滯下來(lái)。大批的優(yōu)秀人才為了躲避戰(zhàn)亂紛紛漂洋過(guò)海來(lái)到美洲，追尋胰島素的工作從歐洲轉(zhuǎn)向了美國(guó)和加拿大。

開(kāi)創(chuàng)一個(gè)時(shí)代

——1923年諾貝爾獎(jiǎng)

關(guān)于治療糖尿病的見(jiàn)解和主張不斷被提出來(lái)，他們有的甚至能經(jīng)受時(shí)間的考驗(yàn)，比如“燕麥療法”。這種療法建議糖尿病患者在不加糖的情況下用麥片粥代替日常飲食的主餐。事實(shí)證明，這對(duì)糖尿病患者有很大益處。

1920年10月31日，加拿大秋高氣爽，安大略省的外科博士Banting今天要做胰導(dǎo)管的結(jié)扎實(shí)驗(yàn)，這是一個(gè)非常有趣的實(shí)驗(yàn)。他要把一條實(shí)驗(yàn)狗的胰導(dǎo)管進(jìn)行手術(shù)結(jié)扎，然后想辦法使它存活下來(lái)。這是個(gè)非常復(fù)雜的外科手術(shù)，前后用了58分鐘。

在手術(shù)之后對(duì)小狗的觀察中，小狗胰腺的濾泡逐漸衰退下去。慢慢的只殘留下了胰島。在觀察中Banting發(fā)現(xiàn)了一個(gè)十分有趣的現(xiàn)象。這些殘存的胰島竟然沒(méi)有失去原有的功能，而是依然在不停地分泌著一些內(nèi)分泌物。他發(fā)現(xiàn)，這些內(nèi)分泌物似乎可以緩解糖尿病。面對(duì)如此有趣的現(xiàn)象，Banting始終無(wú)法釋?xiě)选榇怂笾诩幽么蟮纳韺W(xué)權(quán)威，著名的多倫多大學(xué)生理學(xué)教授J.J.R.Macleod。

他為Banting提供指導(dǎo)和建議，為他提供專門的實(shí)驗(yàn)室，為他提供實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，他的學(xué)生助理Charles H.Best交給了Banting，讓他幫助Banting開(kāi)展實(shí)驗(yàn)研究。

以前都是從生命力非常旺盛的胰腺中提取胰腺分泌物，雖然這些分泌物也有一定的降糖作用，但是成分太過(guò)復(fù)雜。胰導(dǎo)管結(jié)扎手術(shù)中小狗的濾泡是在不斷衰退的過(guò)程，所以這次他們把目標(biāo)瞄準(zhǔn)了萎縮的胰腺。

1921年7月，他們?yōu)閷?shí)驗(yàn)狗注射了從萎縮的胰腺中獲得的冷卻的提取物。喜出望外的是，狗的血糖水平比以往任何時(shí)候降低的都更多。他們無(wú)論如何也沒(méi)有想到，這種高純度的冷卻提取物，就是人們一直在尋找的胰島素。

1921年12月30日，在美國(guó)生理學(xué)學(xué)會(huì)的會(huì)議上，Best和Banting首次把這一研究成果報(bào)道出來(lái)。但是他們準(zhǔn)備的時(shí)間還是太短了，只有區(qū)區(qū)二十天的時(shí)間，也根本來(lái)不及測(cè)量體溫變化和觀察其他副反應(yīng)癥狀。

結(jié)論一出，來(lái)自各方面的非議和攻擊如潮涌來(lái)，倉(cāng)促的總結(jié)，不成熟的結(jié)論以及被忽略的體溫檢查和副作用的觀測(cè)，這一切都使得他們一年多的努力被人們毫不猶豫的否決了。在J.J.R.Macleod教授的幫助下，Best和Banting開(kāi)始了新的提純研究。J.J.R.Macleod為他們介紹了一個(gè)新的合作伙伴，那就是訓(xùn)練有素的生物化學(xué)家James B.Collip。Collip改進(jìn)胰腺提取和提純的方法，制備了一大批在當(dāng)時(shí)看來(lái)最為純粹的胰腺提取物。

他們希望能夠通過(guò)這種提取物拯救一個(gè)叫做Leonard Thompson的14歲小男孩。這個(gè)孩子當(dāng)時(shí)正因?yàn)樘悄虿《≡诙鄠惗嗑C合醫(yī)院里，并且已經(jīng)處在死亡的邊緣。

事實(shí)上，為了證實(shí)1921年12月30日的報(bào)告，Best在1922年的1月1日就開(kāi)始為這個(gè)孩子注射胰腺提取物了。這次注射并沒(méi)有改善小孩子的病況，反而在注射的部位形成了膿腫。令人高興的是，小男孩畢竟沒(méi)有全身發(fā)熱的現(xiàn)象，也沒(méi)有因此而出現(xiàn)生命危險(xiǎn)。這充分證明了他們的研究成果確實(shí)已經(jīng)比Georg Zuelzer等人的研究前進(jìn)了許多。

20天之后，Collip把他親手制備的胰腺提取物交到了Best手中。 1922年1月23日，這個(gè)值得人們永遠(yuǎn)紀(jì)念的日子，Collip的制劑被注射到了Thompson這個(gè)金發(fā)碧眼的可愛(ài)小孩的身體里。他的血糖在幾個(gè)小時(shí)之內(nèi)迅速下降到了正常水平，尿糖和尿酮體消失。

1923年的諾貝爾頒獎(jiǎng)大會(huì)上，與會(huì)人員對(duì)多倫多研究小組的工作總結(jié)報(bào)以一次又一次的熱烈掌聲。為了感謝他們?cè)谥委熖悄虿》矫娴闹卮筘暙I(xiàn)和對(duì)人體代謝生理學(xué)研究的重大突破，J.J.R.Macleod和Banting雙雙獲得了這一年的諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)。

自此之后，醫(yī)學(xué)上引發(fā)了生產(chǎn)更純的胰島素的技術(shù)探索。

從牛胰島素到豬胰島素，人們變換了不同的方法以希望能夠獲得更好、更新和更純的胰島素。1963年，人們開(kāi)始從人尸上提取人胰島素。1974年，實(shí)現(xiàn)了人胰島素的完全化學(xué)合成。從1979-1981年，胰島素生物合成技術(shù)和半合成技術(shù)得到了充分的發(fā)展。通過(guò)重組基因和DNA技術(shù)生產(chǎn)的胰島素被稱為生物合成人胰島素。