資料支持/（德）恩斯特·博伊姆勒《藥物簡史》

一個新的時代開始

1936年，赫希斯特化學公司第一次生產(chǎn)出了結(jié)晶化了的胰島素，它是如此純凈，使許多副作用消失。充當胰島素供給者的，是牛和豬的胰腺，它們借助一種連鎖冷卻裝置被直接供給生產(chǎn)廠家。

胰島素分子的結(jié)構(gòu)長期無法查明。教科書里說得簡明扼要，說胰島素是一種由氨基酸組成的蛋白質(zhì)，但是其分子的結(jié)構(gòu)如何，氨基酸如何接連，分子量是多少，全世界的生物化學家都解不開這個謎。英國生物化學家約翰·波特·馬丁和理查德·辛格的出現(xiàn)，這種情況才得以改變。他們在40年代初創(chuàng)造了可以在過濾紙上分離不同的氨基酸的紙色層分離法。他們因這一發(fā)現(xiàn)1952年獲諾貝爾獎。

不久馬丁設計出了一臺氣色層分離儀，這種儀器今天是世界上所有實驗室的標準設備之一。

10年耐心工作

借助紙色層分離法分析蛋白分子的氨基酸排列順序，最成功的是英國生物化學家弗雷德里克·桑格。

桑格是個典型的完全沉浸于自己工作的科學家，他有著強烈的哲學和道德傾向。他的父親，一位劍橋醫(yī)生，后來當傳教士去了中國。父親的影響使他拒服兵役。弗雷德里克·桑格不想拿起武器，他對蛋白質(zhì)，對這一生命物質(zhì)的基本組成部分特別感興趣。最后他越來越專注于胰島素，歷時10年之久，桑格發(fā)現(xiàn)了胰島素分子中的氨基酸是如何排列的，他為此獲得了1958年諾貝爾獎。1984年他因為分解脫氧核糖核酸（DNA）和確定病毒的基因組成部分的次序，再次和哈佛大學的瓦爾特·吉爾貝特一起共獲諾貝爾獎。

雖然馳名世界，他一直在劍橋分子生物學實驗所的一間小小實驗室里工作。他把成就歸因于他成功地幾乎完全避開了講課與耗費時間和精力的行政事物?！耙晃豢茖W家如果敢碰一項真正艱巨的任務，那么他就不可以心有旁騖?！边@意味著完全放棄放松和休閑嗎？不，實驗室下面劍橋河畔的如畫風景和園藝勞動就已經(jīng)使他身心得到放松。他自1983年退休以來，就再也沒有去過研究所。因為這位雙重諾貝爾獎獲得者并不認為自己是誰也替代不了的。

桑格的分子查明使人們大受鼓舞。人們知道，胰島素由51種氨基酸組成，它們接合成兩條鏈并由硫橋集合在一起。在美國、中國、英國和德國，研究小組都行動起來了。雖然這分子屬于較小的蛋白質(zhì)化合物，合成卻是一項很艱巨的任務。

藥片治糖尿病？

另一個成就是在50年代中取得的。用藥片取代注射治療糖尿病，這個觀念本身并不新穎。胰島素出現(xiàn)以后就有把這種藥物制成藥片的種種嘗試，然而這樣的努力全都徒勞無功。因為胰島素是一種蛋白質(zhì)分子，在發(fā)揮作用前就被消化道內(nèi)的酶分解了。不久有人冒出了這樣的問題：胰島素是唯一能降血糖的物質(zhì)嗎？

檢測了許多物質(zhì)，然而幾乎所有的物質(zhì)都自動被淘汰：它們有太強烈的副作用。這是一種必須終身服用的藥劑，副作用是無法容忍的。

化療劑在青霉素發(fā)現(xiàn)以前常常被用來治療細菌感染。法國奧古斯特·盧巴蒂埃在做動物試驗時觀察到：磺胺促使胰腺的島細胞倒出胰島素。在切除了胰腺的狗的身上，磺胺完全沒有作用。

為了研制口服抗糖藥，命運選擇了一個特殊的切入點——柏林奧古斯特-維克托里亞醫(yī)院的年輕醫(yī)生克勞斯·J·?？怂?。?？怂共恢婪▏舜蠹s15年前所做的工作。這些磺胺也不是用來治療糖尿病，而是用來防治特別頑固的感染的。這是在1954年，隨即醫(yī)院里就響起了警報：接受磺胺治療的糖尿病人部分顯現(xiàn)嚴重的神經(jīng)病學的癥狀：中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，專注力和記憶力衰退。

自身試驗弄明白了問題

?？怂故莻€認真仔細的年輕醫(yī)生。當這些奇怪的癥狀在病人身上頻頻出現(xiàn)時，他決心做自身試驗。在服用過這些藥后不久，他就開始打哆嗦，他突然緊張不安起來，他的字跡變的潦草了。福克斯很快便猜想，可能是一種低血糖癥反應。這一猜測幾乎得到了證實，因為這些癥狀在午飯后便消失不見——通過進食，減少了的血糖含量又升到通常值。

他們小心翼翼地對幾個一直只是通過特殊飲食控制病情的糖尿病人試用這種化合物。后來將一直用低劑量胰島素治療的病人也納入檢驗范圍。福克斯向柏林格爾·曼海姆公司作了詳細匯報，人們很快就認識到，這種被命名為化合物“BZ55”的物質(zhì)為治療糖尿病人提供了怎樣的機會。臨床試驗立刻開始。

在法蘭克福的赫希斯特化學公司，化學家們和醫(yī)學家們也還沒有放棄這一希望。合成了一種又一種化合物，最后人們找到了磺胺。狗第一次提供了證明。如果人們給它們每公斤10毫克這種“D860”——赫希斯特當時這樣稱呼它的磺化尿素——血糖就下降約40%。八九個小時后各種值才又上升到正常標準。

療效在哪里？

這些治糖尿病的藥是如何起作用的？從前公認的原理是：人得糖尿病，是因為胰腺胰島中的B細胞“罷工”并不再生產(chǎn)胰島素。這種說法合乎Ⅰ型糖尿病人的情況，然而糖尿病人中的大多數(shù)卻患Ⅱ型糖尿病，并非患絕對胰島素缺乏癥。后來人們認識到：年紀較大的糖尿病人的B細胞完全有能力制造胰島素，激素顯然只是不能行動起來。但是這件事磺化尿素卻辦了。

赫希斯特公司和伯林格爾·曼海姆公司1955年將它們的口服抗糖尿病藥交給醫(yī)生。這樣一種快速方法今天恐怕是不再可能；因為獲得聯(lián)邦衛(wèi)生局的批準需經(jīng)長久的等候時間，而且規(guī)模大得多的毒理學和臨床的檢驗也不容許這樣做。

赫希斯特把它的磺化尿素叫作“甲苯磺丁脲”，伯林格爾·曼海姆給它的藥劑取名“氨磺丁脲”。這些新的藥物受到全世界糖尿病學家的積極評價。Ⅰ型糖尿病人雖然必須繼續(xù)注射他們的胰島素，但是多數(shù)病人已經(jīng)能夠該用藥片。

大約10年后，治療Ⅱ型糖尿病又取得了一個進步。赫希斯特和伯林格爾研制出格列本脲，商品名“格列赫素”。它不僅使現(xiàn)存的胰島素受體作好吸收準備，而且也提高了細胞上受體的數(shù)目，這就使得更多的胰島素被化合，機體需用的激素少了。

小小的區(qū)別：一種氨基酸

幾乎與格列本脲在醫(yī)院里接受檢驗同時，合成胰島素也成功了。一個以匹茲堡大學的P·G·卡佐耶尼斯為首的美國工作小組1963年報道了第一個局部合成。從實驗室里合成到批量生產(chǎn)一般還要經(jīng)一段必要時間和高額投資的漫長道路。所以當70年代從美國傳來令人振奮的消息時，生產(chǎn)胰島素的各家大企業(yè)都在高度關(guān)注。

自弗雷德里克·桑格的胰島素分子排列順序列出來以來，人們就知道動物胰腺中的胰島素和人的激素只有很小區(qū)別。就牛胰島素而言，51種氨基酸中只有3種和人的有區(qū)別。就豬胰島素而言，甚至只有一種氨基酸和人有區(qū)別。這種形成“小區(qū)別”的氨基酸是分子B鏈末端的一種丙氨酸。如果這種丙氨酸被酶去除并被氨基酸蘇氨酸取代，那么這種胰島素就不再和人的胰島素有區(qū)別。只要胰島素從動物胰腺中獲得，就總會有經(jīng)受不住牛胰島素和豬胰島素的糖尿病人。1985年獲聯(lián)邦衛(wèi)生局批準的人胰島素意味著一大進步。

一種新的藥物：阿卡波糖

最重要的任務是避免血糖的較大波動。因為如果這一點做不到，有害的代謝產(chǎn)品便沉積在最細小的血管里。后果就是眼睛，腎和大腿的晚發(fā)損害。任何一種別的器官也可能會受損害。糖尿病人必須設法使葡萄糖濃度保持在80毫克/分升至160毫克/分升之間。上限值在飽餐后達到，然后它又迅速降至100毫升/分升以下。糖尿病專家們不僅推薦一種低糖的飲食，而且還建議定時分六七次進餐。

1990年秋，萊沃庫森的拜耳股份有限公司推出了一種新的治糖尿病的藥，它叫阿卡波糖，商品名“拜糖平”。它阻礙血液中葡萄糖的使用，按照糖尿病學家們的意見，阿卡波糖帶來了一個重要的進步，因為許多糖尿病人盡管控制飲食并服用藥物，卻還是血糖太高或波動太強烈。

拜糖平延緩碳水化合物在小腸內(nèi)的吸收，阻礙主管碳水化合物消化的酶。因此血糖含量升高就緩慢得多。“向下和向上的極端值被避免，當日血糖值波動被平息。”拜耳的糖尿病專家們斷言。

一支鋼筆

許多依賴胰島素的Ⅰ型糖尿病人，一些時候以來一直使用自來水筆大小的注射器，所謂的胰島素鋼筆。它們含有專門的胰島素制劑。這種“自來水筆”的貯存器含有300單位人胰島素。一個貯存器夠用二至三個星期。激素的劑量通過預先選擇來規(guī)定，激素通過按按鈕進行注射。

胰島素注射器在一部分病人身上已經(jīng)被證明是可靠的，它們能夠很好地受到病人控制，通過一根導管精確地放出必需的胰島素劑量。

通過移植得到拯救

不過在某些病人身上，藥物不再導致根本的改善，尤其是如果已經(jīng)發(fā)生晚期損害的話。37歲的埃爾克·B自10歲起就患糖尿病，27歲是她第一次被確診有如下合并癥：除了一種眼睛視網(wǎng)膜病以外，她的腎功能也受到損害。埃爾克·B的小腿上形成積水，后來積水蔓延至全身。除了這些沉重的病痛以外還添上了一種神經(jīng)痛。

1985年她在一張報上讀到，某些醫(yī)院成功實施胰腺和腎組合移植治療重癥糖尿病。她和她的丈夫一起前往慕尼黑格羅斯哈德移植中心。12月，埃爾克·B第一次做透析，以便過濾掉血液中的有毒物質(zhì)?，F(xiàn)在她不僅依賴胰島素注射，而且也依賴一只人造腎的幫助。1986年1月做了全部移植前的預先檢查。

1987年7月28日，慕尼黑終于打來了救命電話，要她去醫(yī)院?！皠x那間我失去了勇氣，” 埃爾克·B說，“我甚至害怕了?！笔中g(shù)次日后從麻醉狀態(tài)蘇醒過來時，醫(yī)生們帶來了一個好消息：腎臟正常運轉(zhuǎn)，新胰腺的島細胞也已經(jīng)在生產(chǎn)一些胰島素。

四個半星期后埃爾克出院回家。她不再需要注射胰島素，不必控制飲食并且不必再接在透析機上了。神經(jīng)損傷已經(jīng)明顯減輕，埃爾克·B只需服用藥片，以避免移植排斥反應。

究竟為什么移植全部胰腺呢，這些島細胞只占全部胰腺的大約2%--3%。在過去的幾十年里，確實有人一再嘗試通過移植島細胞幫助病人，可惜這樣的嘗試迄今都不成功。