中圖分類號：R541.4 R256.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1672-134912007)12-1234-03

20世紀(jì)80年代以來，再灌注療法迅速開通閉塞的冠狀動(dòng)脈，恢復(fù)心肌灌注，使病死率大大下降，已成為了冠心病、急性心肌梗死(AMI)治療史上的里程碑。但再灌注后會出現(xiàn)心肌無再流、再灌注損傷和冠狀動(dòng)脈術(shù)后再狹窄等臨床問題。盡管中醫(yī)不可能替代西醫(yī)的再灌注療法，但利用中西醫(yī)的互補(bǔ)性可以解決上述難題，從而使再灌注療法的療效進(jìn)一步提高。

1 無再流及中西醫(yī)結(jié)合對策

再灌注療法可快速疏通冠狀動(dòng)脈，但I(xiàn)to等使用心肌聲學(xué)顯影(MCE)發(fā)現(xiàn)，AMI梗死相關(guān)動(dòng)脈(IRA)再通后，心肌組織卻無再灌注，稱為無再流現(xiàn)象，其發(fā)生率高達(dá)37％。有研究顯示AMI經(jīng)急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)后有10％～30％病人的冠狀動(dòng)脈血流達(dá)不到正常水平(≤TIMI 2級)，這些病人經(jīng)MCE檢查，均顯示組織無再流；而即使冠狀動(dòng)脈血流達(dá)到TIMI 3級血流(曾被認(rèn)為是再灌注成功的金標(biāo)準(zhǔn))時(shí)，也仍有25％～30％病人心肌組織未得有效的再灌注。一旦發(fā)生心肌組織無再流，再成功的再灌注治療(如PCI)都是失敗的，甚至是有害的。國內(nèi)有研究顯示，無再流組病人院內(nèi)及長期隨訪中主要不良心臟事件(MACE)發(fā)生率分別提高了3.3倍和2.2倍。

近些年來，心外膜血管再灌注率已由當(dāng)初的30％增加到現(xiàn)在的90％，但組織水平的再灌注率只從最初的20％增加到50％。美國心臟病學(xué)會(AHA)2006年年會指出：再發(fā)展20年，急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)病死率能否再降低70％關(guān)鍵在改善組織灌注，為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，大血管再通率只需再提高5％，而組織再灌注率卻應(yīng)再增加20％。

造成無再流的機(jī)制是心肌微血管水平的血流受阻(微血管內(nèi)皮受損、微血管痙攣、微栓子形成等)，心肌微血管相當(dāng)于中醫(yī)所說的心之孫絡(luò)，《靈樞·脈度》說“經(jīng)脈為里，支而橫者為絡(luò)，絡(luò)之別者為孫絡(luò)”，指出經(jīng)脈是主干，絡(luò)脈是由經(jīng)脈支橫分出，并再進(jìn)一步網(wǎng)絡(luò)狀分布，逐層細(xì)分至孫絡(luò)。心肌微血管水平的血流受阻則和中醫(yī)血瘀內(nèi)結(jié)、徵結(jié)阻絡(luò)有關(guān)，因此再灌注后無再流可以用活血化瘀的中藥治療，使心絡(luò)復(fù)通。阜外醫(yī)院通過MCE和病理染色證明：通心絡(luò)能有效防治豬AMI再灌注后無再流現(xiàn)象的發(fā)生，并呈明顯的量效關(guān)系。在防治無再流的西藥研究方面，維拉帕米和硝普鈉等雖然可以有效地增加冠狀動(dòng)脈前向血流，逆轉(zhuǎn)無再流，卻不能減少無再流病人的MACE發(fā)生率及院內(nèi)病死率。很明顯，治療無再流本身不是目的，治療無再流的目的是為了減少M(fèi)ACE及病死率。雖然通心絡(luò)能有效防治豬AMI再灌注后無再流現(xiàn)象，但尚未見到能減少M(fèi)ACE及病死率的臨床報(bào)道。

缺乏以終點(diǎn)事件為目標(biāo)的循證研究，是當(dāng)前中藥研究中的普遍問題。最近公布的ACUITY的多中心臨床試驗(yàn)(人選17個(gè)國家，13819例高危的、非ST段抬高的急性冠脈綜合征病人)發(fā)現(xiàn)單用比伐盧定(水蛭素衍生物片段)組，PCI治療后30d內(nèi)的總?cè)毖录?死亡、AMI、或因缺血再行血管再通術(shù))發(fā)生率與肝素+Ⅱb/Ⅲa抑制劑組相似(7.3％vs7.8％，P=0.32)；而大出血事件卻下降了47％(P＜0.001)。由于水蛭素是中藥，所以這一臨床研究結(jié)果令人鼓舞。但水蛭素衍生物片段不等于水蛭素，中藥水蛭素以及其他活血化瘀是否能達(dá)到比伐盧定的上述療效，我們急切盼望解答，而這個(gè)問題的解答也不可能等待“出口轉(zhuǎn)內(nèi)銷”。

無再流現(xiàn)象的產(chǎn)生和再灌注損傷有關(guān)，目前國內(nèi)抗再灌注的中藥研究非常多，但防治無再流的研究極少(而且還僅僅停留在實(shí)驗(yàn)研究階段，不是臨床研究)，這方面的研究應(yīng)加強(qiáng)。

2 再灌注性損傷(RI)及對策

再灌注治療雖能有效恢復(fù)閉塞的冠狀動(dòng)脈血流，但心肌組織獲得再灌注的同時(shí)又會引起再灌注性損傷。RI可使受損心肌細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷(ATP)和總核酸含量以及ATPV/二磷酸腺苷(ADP)比值進(jìn)一步下降，再灌注區(qū)的水、Na⁺、Cl^-、Ca²⁺的含量明顯增加，心肌細(xì)胞急劇腫脹，線粒體腫脹甚至破裂和消失，從而導(dǎo)致心律失常、出血性壞死、梗死面擴(kuò)大和心功能低下等嚴(yán)重并發(fā)癥。

目前抗RI的中藥藥理研究很多，其中活血化瘀中藥又是熱點(diǎn)，它們包括了川芎、紅花、當(dāng)歸、益母草、復(fù)方丹參注射液、血府逐瘀湯等。大蒜有顯著的抗RI作用。大蒜在(本草綱目)中記載有“通五臟、達(dá)諸竅、化微積”的作用，所以歸在活血藥之列。葛根也有很顯著的抗RI作用，但其并非傳統(tǒng)的活血化瘀藥，只是因?yàn)槠渚哂锌鼓U(kuò)冠等藥理作用而常常被歸入活血藥之列。

中醫(yī)認(rèn)為“氣為血帥”，氣虛必致血瘀。所以活血藥常和益氣藥配伍，如參麥注射液加丹參注射液、黃芪注射液加川芎嗪，另外還有許多中藥方劑或中成藥本身就具有益氣活血的雙重作用，而它們又被證明有抗RI作用。

以上中藥抗RI的藥理作用大多是通過動(dòng)物試驗(yàn)獲得的，其機(jī)制多因抗氧自由基，拮抗鈣內(nèi)流，減輕心肌鈣超載，保護(hù)血管內(nèi)皮，缺血預(yù)適應(yīng)以及降低冠狀動(dòng)脈灌注壓，避免過度灌注，從而防止再灌注損傷。

除動(dòng)物藥理試驗(yàn)，還有許多中藥進(jìn)入了臨床研究，如復(fù)方丹參注射液、黃芪注射液可以防止心內(nèi)直視手術(shù)病人在心臟恢復(fù)灌注后的RI；葛根素注射液、參麥注射液加復(fù)方丹參注射液可以防止PCI術(shù)后的RI；而黃芪注射液、參芪扶正注射液可以防止AMI病人常規(guī)溶栓治療時(shí)的RI。這種抗RI的療效體現(xiàn)在升高再灌注期前列環(huán)素I₂血栓素A₂(PGI₂/TXA₂)比值，提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，升高再灌注后一氧化氮(N0)及一氧化氮合酶(NOS)活力，有效抑制假血友病因子(vWF)和內(nèi)皮素(ET)的產(chǎn)生，減少再灌注性心律失常發(fā)生，促進(jìn)心肌缺血再灌注時(shí)心臟功能的恢復(fù)以及心力衰竭、梗死后心絞痛發(fā)生、休克和總病死率等方面。

除了活血化瘀、益氣活血，有報(bào)道溫陽的四逆湯能對抗AMI溶栓后的Ritl，肉桂酸被藥理試驗(yàn)證明有抗RI的作用。和溫陽相對，清熱滋陰的絡(luò)脈寧也能對抗AMI溶栓后療的RI。藥理試驗(yàn)還表明清熱藥中黃芩甙及含清熱藥的復(fù)方，如黃松膠囊(黃連、甘松等)和定心方(苦參、黃連、酸棗仁、三七、赤芍、丹參等)有抗Rl的作用。由于溫陽和清熱是相對立的兩種治則，因此在實(shí)施再灌注療法時(shí)選擇中藥應(yīng)慎重。

據(jù)報(bào)道，CABG術(shù)前和術(shù)后的中醫(yī)證型不一樣，可想而知PCI術(shù)前、術(shù)后的中醫(yī)證型也不一樣。由于以上中藥對RI是預(yù)防性的給藥，不可能根據(jù)再灌注治療前的中醫(yī)辨證來施治，而應(yīng)根據(jù)再灌注后的情況來決定施治。從邏輯來看，應(yīng)根據(jù)再灌注后可能出現(xiàn)微循環(huán)栓塞及心肌無再流現(xiàn)象預(yù)先給予活血化瘀中藥；根據(jù)再灌注后可能出現(xiàn)的心肌頓抑(心功下降)給予益氣或溫陽中藥；另外，PCI導(dǎo)致的血管損傷及與之有關(guān)的無菌性炎癥反應(yīng)，中醫(yī)認(rèn)為多屬于瘀熱內(nèi)聚、毒瘀阻絡(luò)，鑒于這一考慮，也可在PCI術(shù)前預(yù)先給予清熱解毒中藥，還可根據(jù)可能出現(xiàn)的再灌注心律失常預(yù)先給予蝙蝠葛酚性鹼和纈草。問題是再灌注后的微栓塞、心肌頓抑、炎癥和心律失常都可能發(fā)生。那么應(yīng)選擇其中的哪一種中醫(yī)法則?益氣藥常和活血藥同時(shí)為伍，但可否將上述4種或5種法則合用?如果這種大合并不恰當(dāng)，那應(yīng)如何取舍?或什么情況選什么法則?遺憾的是這些問題目前沒有答案。

3 冠狀動(dòng)脈術(shù)后再狹窄的防治

冠狀動(dòng)脈術(shù)后再狹窄(RS)曾是再灌注后的重要困惑，經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)半年后的再狹窄率高達(dá)35％一4096，支架置入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄(ISR)的發(fā)生率也有15％～30％。藥物洗脫(DES)支架雖可使RS的發(fā)生率降至10％，但DES的涂層藥物在抑制血管平滑肌增生的同時(shí)，也延緩和阻止了內(nèi)皮的修復(fù)，使支架和多聚載體長期暴露于血液，可增加遲發(fā)支架血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。另外，DES應(yīng)用在復(fù)雜、分支血管病變時(shí)，ISR發(fā)生率也高達(dá)18％。

支架植入后受損內(nèi)皮的皮下組織暴露，激活血小板和炎癥細(xì)胞，造成血小板在局部黏附和聚集導(dǎo)致血栓形成，并釋放多種血管平滑肌生長因子和細(xì)胞因子，作用于血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)，使之由靜息狀態(tài)進(jìn)入到增殖狀態(tài)，從而導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞(SMC)的遷移、增生和基質(zhì)改建，這就是ISR產(chǎn)生的原因。

上述病機(jī)中血小板在局部黏附和聚集導(dǎo)致血栓形成，在中醫(yī)看來應(yīng)屑于血瘀范疇，故活血化瘀可用預(yù)防冠狀動(dòng)脈術(shù)后RS的發(fā)生。通過冠狀動(dòng)脈造影復(fù)查及Logisdc回歸方法分析，發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)前血瘀積分＞25分的病人發(fā)生RS的幾率遠(yuǎn)大于血瘀積分≤25者，提示了血瘀積分>25分可作為PCI治療后RS發(fā)生的預(yù)測因子之一。以后他們擴(kuò)大樣本研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)后6個(gè)月隨訪時(shí)的血瘀積分也和RS有關(guān)。隨訪時(shí)血瘀積分≤20分者再狹窄率(21.1％)明顯低于積分＞20分者(61.4％)；隨訪時(shí)無RS病人的積分為(16.06+8.43)分，而RS病人的積分為(24.94±19.00)分，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，提示介入治療后的血瘀狀態(tài)也與術(shù)后RS的發(fā)生密切相關(guān)。

針對RS的病因——血瘀，運(yùn)用活血化瘀中藥進(jìn)行預(yù)防的研究較多。動(dòng)物試驗(yàn)證明川芎嗪、水蛭素、丹參提取物具有抑制VSMC增殖的作用。其中丹參酮Ⅱa磺酸鈉能阻止巨噬細(xì)胞源性生長因子刺激SMC的作用，并抑制堿性成纖維母細(xì)胞生長因子誘導(dǎo)人VSMC的DNA合成，顯著抑制細(xì)胞增殖。臨床研究還發(fā)現(xiàn)血府逐瘀濃縮丸、芎芍膠囊能有效地預(yù)防PTCA或冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架植入術(shù)(CASI)后的再狹窄。

介入后RS與介入導(dǎo)致血管損傷本身有關(guān)，內(nèi)膜損傷、內(nèi)膜下成分暴露、血小板黏附和血栓形成同時(shí)伴有中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞浸潤等急性無菌性炎癥反應(yīng)，因此，中醫(yī)認(rèn)為屬瘀熱內(nèi)聚、絡(luò)脈凝滯微小徵積所致，故可選用清解通瘀法，如以大黃、水蛭、大蒜等組方經(jīng)實(shí)驗(yàn)和臨床研究證明可防治冠狀動(dòng)脈術(shù)后RS。還有人從“毒瘀阻絡(luò)”辨證，用半枝蓮、金銀花、丹皮清熱解毒，并用“瘡家圣藥”黃芪內(nèi)托益氣，動(dòng)物試驗(yàn)證明該方能預(yù)防PTCA術(shù)后的RS，其機(jī)制和降低血清轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)、降低增生內(nèi)膜的膠原纖維含量有關(guān)?！岸攫鲎杞j(luò)”不僅與冠狀動(dòng)脈術(shù)后RS有關(guān)，也與不穩(wěn)定斑塊的形成有密切關(guān)系。血瘀日久，必生熱釀毒，而“毒邪最易腐筋傷脈”，這可能與AS斑塊潰爛、糜爛、炎癥細(xì)胞浸潤、出血等系列病理改變相聯(lián)系。因此張京春等提出解毒活血法穩(wěn)定AS斑塊的見解。

在RS防治的中藥研究中只提及活血化瘀和清熱解毒兩類藥物，而沒有提及益氣和溫陽藥。有報(bào)告指出益氣藥特別是溫陽藥會加重心力衰竭的心肌重塑，而活血化瘀和清熱解毒藥能減輕重構(gòu)，但溫陽藥加重血管重構(gòu)，目前尚無結(jié)果。

4 小 結(jié)

西醫(yī)實(shí)施再灌注療法之前或過程中可于大劑量活血化瘀中藥和益氣養(yǎng)陰靜脈輸注以防止再灌注后的RI和心肌無再流，配合靜脈輸注或口服清熱藥可進(jìn)一步對抗介入性損傷的炎癥反應(yīng)，溫陽藥對防止再灌注中的RI和心肌無再流可能有益。介入治療后，為了防止RS，可以口服活血化瘀和清熱藥。益氣藥特別是溫陽藥可能加重血管重構(gòu)。

對急性冠脈綜合征(包括急性心肌梗死)等具備適應(yīng)證者，實(shí)施再灌注療法應(yīng)果斷堅(jiān)決，“時(shí)間就是心肌”。然而目前有過度介入治療的傾向，血管介入治療雖可糾正嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈狹窄，但并不改變動(dòng)脈硬化的生物學(xué)過程，沒能從源頭上解決斑塊問題，因此藥物治療，特別是中藥治療的地位不可動(dòng)搖。最近發(fā)表的“應(yīng)用血管重建和積極的指南指導(dǎo)的藥物治療的臨床結(jié)果”研究結(jié)果表明：作為穩(wěn)定型心絞痛病人的初始治療，在標(biāo)準(zhǔn)藥物治療基礎(chǔ)上行PCI并不比單用藥物治療減少死亡、MI或其他心血管事件的危險(xiǎn)。

作者簡介：吳時(shí)達(dá)(1954—)，主任醫(yī)師，教授，現(xiàn)工作于四川省成都市第一人民醫(yī)院(郵編：610016)；王靜、付莉、陳航，工作于四川省成都市第一人民醫(yī)院。

(本文編輯 郭懷印)