中圖分類號(hào)：R541.4 R256.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1672－1349(2007)10－0984－04

近年來，抑郁是冠心病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素這一觀點(diǎn)已越來越受到人們的重視與認(rèn)可。Frasure－Smith等提供了最新的相關(guān)資料。早期的研究提出了若干個(gè)抑郁對(duì)冠心病可能存在的影響機(jī)制，包括行為因素如病人對(duì)治療的依從性差等和生理因素如心律失常等。近期又提出了一些新的生理機(jī)制，如心臟自主神經(jīng)功能改變、炎癥過程、血栓形成、內(nèi)皮功能障礙、遺傳因素等。

1 抑郁是主要的心血管疾病危險(xiǎn)因素

抑郁常常與其他心血管疾病危險(xiǎn)因素同時(shí)存在，如吸煙、靜息生活方式、肥胖、糖尿病、高血壓等。但許多研究已顯示，對(duì)其他危險(xiǎn)因素進(jìn)行校正后，抑郁對(duì)冠心病具有獨(dú)立的影響。Brummentt等發(fā)現(xiàn)，吸煙、靜息生活方式和抑郁都獨(dú)立地預(yù)測(cè)著冠心病發(fā)病率。INTERHEAR7研究發(fā)現(xiàn)，15 152例初發(fā)心肌梗死和14 842名年齡相一致的對(duì)照組，在校正年齡、性別和其他冠心病危險(xiǎn)因素后，急性心肌梗死與抑郁有顯著相關(guān)性，這種相關(guān)性的強(qiáng)度與性別無關(guān)，與病人在家里或工作中感受的壓力頻率關(guān)系極大，對(duì)于那些在家里或工作中持續(xù)承受壓力的病人，相關(guān)性最強(qiáng)。證實(shí)抑郁是主要的心血管疾病危險(xiǎn)因素。

2 抑郁降低冠心病病人對(duì)治療建議的依從性

抑郁減少病人對(duì)藥物治療的依從性，影響了對(duì)不良生活方式的干預(yù)程度。一項(xiàng)利用藥物監(jiān)測(cè)器來獲取病人服藥依從性較客觀數(shù)據(jù)的研究發(fā)現(xiàn)，合并有抑郁癥的冠心病病人對(duì)小劑量阿司匹林的服藥依從性較差，較低的藥物濃度就是最有力的說明。Gehi等以自我報(bào)告的形式評(píng)估940例冠心病病情穩(wěn)定出院病人的服藥依從性。結(jié)果顯示，冠心病不伴有抑郁癥者不依從率為5％，伴有中度抑郁的為7％，伴有重度抑郁的為14％。Kronish等研究認(rèn)為長(zhǎng)期的抑郁狀態(tài)會(huì)降低急性冠脈綜合征(ACS)病人對(duì)冠心病二級(jí)預(yù)防治療的依從性，從而增加了復(fù)發(fā)率及死亡率。

3 心臟自主神經(jīng)功能改變

心率變異性(HRV)指在心電圖上竇性心律兩個(gè)連續(xù)R波間隔的標(biāo)準(zhǔn)差。它反映了血液循環(huán)動(dòng)力學(xué)改變或存在其他生理干擾時(shí)自主神經(jīng)系統(tǒng)改變心率的能力，即交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)在調(diào)節(jié)心率方面的相互作用和平衡關(guān)系。心率變異性降低提示交感神經(jīng)過度興奮或副交感神經(jīng)活性降低，是冠心病死亡率一個(gè)有力且獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素。Carney等對(duì)311例新近發(fā)生急性心肌梗死同時(shí)合并有抑郁和367例不合并抑郁的急性心肌梗死病人進(jìn)行了一次調(diào)查，以確定抑郁與死亡率之間的關(guān)系是否是由心率變異性降低介導(dǎo)的。發(fā)現(xiàn)抑郁癥病人的極低頻功率(VLF，心率變異性的一個(gè)指標(biāo)，反映迷走神經(jīng)對(duì)心率的調(diào)節(jié)功能)低于無抑郁癥病人，并且有較高的全死因危險(xiǎn)性[校正后的危害比(HR)2.8；95％可信區(qū)間(CI)1.4～5.4]。增加模型的極低頻功率可以減少HR至2.1(95％CI，1.1～4.2)，降低約30％的抑郁癥死亡危險(xiǎn)率。Drago等對(duì)100例急性心肌梗死的病人進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)5年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，合并有中重度抑郁癥的病人出現(xiàn)自主神經(jīng)功能失調(diào)，重度抑郁者HRV降低，HR增快。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)，盡管冠心病合并抑郁癥的病人尿皮質(zhì)醇濃度明顯增高，但與單純冠心病病人相比，心率變異性卻沒有差別，提示下丘腦－垂體－腎上腺軸活動(dòng)增強(qiáng)。

到目前為止，研究抗抑郁治療能否改善心率變異性，僅有Carney等用認(rèn)知行為療法治療37例伴有冠心病的抑郁病人，發(fā)現(xiàn)重度抑郁病人24 h平均心率和白天全程相鄰R－R間期之差的均方根植(rMSSD，時(shí)域分析法中的一個(gè)心率變異性指標(biāo)，主要反映副交感神經(jīng)活性)得到顯著改善，但在中度抑郁病人和26例無抑郁癥的對(duì)照組中無變化，其他的心率變異性指標(biāo)無明顯變化。

4 血栓形成因素和內(nèi)皮功能障礙

血栓形成和抗血栓形成兩者關(guān)系的失衡促使了ACS的發(fā)生。Serebruany等結(jié)合了幾個(gè)實(shí)驗(yàn)當(dāng)中的基線血漿標(biāo)本，這些標(biāo)本應(yīng)用了相同操作程序和測(cè)定方法，分別來自于ASSENT－2實(shí)驗(yàn)中的急性心肌梗死病人，PRONTD實(shí)驗(yàn)中的不穩(wěn)定型心絞痛病人，SADHART實(shí)驗(yàn)中重度抑郁和ACS的病人和50例健康對(duì)照受試者，樣本均在使用溶栓劑、抗抑郁藥或其他干預(yù)因素前采集，與其他病人相比，SADHART實(shí)驗(yàn)中的ACS同時(shí)伴有抑郁的病人的血小板第4因子、α血小板球蛋白、血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子－1、血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子－1、血栓素水平最高。ASSENT－2實(shí)驗(yàn)和PRONTO實(shí)驗(yàn)中的病人沒有進(jìn)行抑郁評(píng)估，其中可能有部分抑郁癥病人，如果是這樣，那么抑郁對(duì)血小板和內(nèi)皮功能的影響將比研究結(jié)果更明顯。在最近的一篇綜述中，vortKanel指出，許多研究并沒有報(bào)告抑郁受試者體內(nèi)血小板的聚集性增強(qiáng)。然而，有幾項(xiàng)研究應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)探測(cè)抑郁病人血小板活性，發(fā)現(xiàn)伴有冠心病病人的血小板活性較沒有冠心病病人強(qiáng)；由于絕大多數(shù)研究建立于小樣本之上，而且受試者特性和抑郁程度均不同，所以他認(rèn)為開展有關(guān)血小板活性是抑郁與冠心病發(fā)病候選機(jī)制的較大的、對(duì)照性好的、前瞻性的實(shí)驗(yàn)研究是很有前景的。

內(nèi)皮功能受損是抑郁與心血管疾病事件的潛在聯(lián)系點(diǎn)這一觀點(diǎn)也正在興起。Sherwood等的研究測(cè)量了143例冠心病病人的肱動(dòng)脈流量介導(dǎo)的舒張(FMD)，Beck抑郁自評(píng)問卷BDI得分10分以上的病人中有33％FMD是削弱的，與(BDI)得分10以下的病人相比，推測(cè)抑郁與內(nèi)皮功能受損具有相關(guān)性。

5 炎癥過程

近年來有許多關(guān)于冠心病病人抑郁的發(fā)生與炎癥過程相關(guān)的報(bào)道，研究顯示冠心病合并抑郁癥病人體內(nèi)白細(xì)胞介素6(IL－6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)和腫瘤壞死因子α(TNF－α)的血液循環(huán)水平增高，但潛在的混淆因素如吸煙、藥物及傳染性疾病等沒有被控制。近年來，許多關(guān)于抑郁癥與冠心病發(fā)病率和死亡率的生理機(jī)制方面的研究，已經(jīng)將重點(diǎn)集中在了炎癥過程方面。

5．1 無心血管疾病的抑郁人群 有幾項(xiàng)最新研究觀察了不伴有心血管疾病抑郁病人的抑郁與炎癥標(biāo)志物的關(guān)系。例如，Miller等報(bào)告單純抑郁癥病人體內(nèi)的CRP和IL－6水平較對(duì)照組高。Miller等在校正了人口統(tǒng)計(jì)、吸煙、肥胖和服用避孕藥等因素后，BDI得分與IL－6和TNF－α水平有獨(dú)立相關(guān)性，與IL－1β無相關(guān)性。Danner等在全民健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查中觀察了6149例曾有嚴(yán)重抑郁癥病史者的CRP水平，發(fā)現(xiàn)男性病人CRP水平與最近發(fā)生抑郁事件的時(shí)間間隔有顯著相關(guān)性，男性病人的優(yōu)勢(shì)比從突發(fā)事件間隔6個(gè)月的1.51到新近發(fā)生的3.98，女性病人當(dāng)中沒有上述發(fā)現(xiàn)。Empana等利用從心肌梗死前瞻性流行病學(xué)研究中得出的資料，將335例開始恢復(fù)健康的心絞痛、非致命性心肌梗死或冠心病猝死病人與670例年齡相一致的對(duì)照組相比較，發(fā)現(xiàn)在校正了其他冠心病危險(xiǎn)因素后，Welsh抑郁量表得分與以下物質(zhì)水平升高有關(guān)：IL－6(OR 1.39)、CRP(OR 1.30)、細(xì)胞間黏附分子1(OR 1.22)、血漿纖維蛋白原(OR 1.36)。

5．2 合并有冠心病的抑郁人群 最近也有研究觀察了合并有冠心病的抑郁癥病人的抑郁程度與炎癥標(biāo)志物之間的關(guān)系。Lesperanee等對(duì)481例住院治療后2個(gè)月的ACS病人進(jìn)行DSM－IV配套使用的定式臨床問診量表測(cè)定，發(fā)現(xiàn)約7％的病人有重度抑郁，校正了性別、吸煙和代謝綜合征等因素后，嚴(yán)重抑郁癥病人與非抑郁病人相比，可溶性細(xì)胞間黏附分子1(slCAM－1)水平顯著升高，給予抗抑郁治療后可溶性細(xì)胞間黏附分子1水平可降低。也有關(guān)于抑郁與IL－6和CRP之間關(guān)系的研究，雖然它們之間無顯著相關(guān)性，但發(fā)現(xiàn)應(yīng)用他汀類藥物可以調(diào)節(jié)抑郁與CRP之間的關(guān)系。應(yīng)用了他汀類藥物的病人，其抑郁與CRP水平無相關(guān)性，但是未應(yīng)用他汀類藥物的病人，其抑郁與CRP水平升高有顯著相關(guān)性。Miller等研究了65例曾有ACS史的病情穩(wěn)定出院病人，對(duì)于抑郁的診斷應(yīng)用DSM－Ⅳ(精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)之一)，檢測(cè)了數(shù)個(gè)炎癥標(biāo)志物和3個(gè)可能加速冠心病病程的病毒抗體，分別是：巨噬細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒和EB病毒，抑郁的程度與CRP水平升高相關(guān)(r＝0.27)，與IL－6或TNF－α水平無關(guān)。最高分位數(shù)評(píng)分的重度抑郁病人較其他病人C反應(yīng)蛋白增高。同樣，與55％中分位評(píng)分、43％低分位數(shù)評(píng)分比較，100％高分位數(shù)評(píng)分的重度抑郁病人對(duì)所有3種病毒血清反應(yīng)為陽性。然而，抑郁的診斷與炎癥標(biāo)志物和病毒沒有相關(guān)性。Lesperance和Miller等的研究對(duì)象是ACS病人，Schins等則集中對(duì)57例心肌梗死后BDI得分>10分且符合DSM－Ⅳ重度或中度抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)以及46例年齡、性別相一致的沒有抑郁癥的心肌梗死后病人的炎癥標(biāo)志物進(jìn)行觀察，包括細(xì)胞因子(IL－6和TNF－α)、可溶性細(xì)胞因子受體(可溶性腫瘤壞死因子受體－R1，可溶性腫瘤壞死因子受體－R2，和slL－6R)、炎癥敏感蛋白(CRP和接聯(lián)球蛋白)以及一種細(xì)胞免疫系統(tǒng)激活標(biāo)志物(新蝶呤)，結(jié)果兩組之間無顯著差異，分析可能是該研究的樣本量相對(duì)較小，統(tǒng)計(jì)學(xué)不足以證明抑郁癥的發(fā)生與炎癥反應(yīng)無關(guān)。

炎癥過程被認(rèn)為是未來10年里關(guān)于抑郁與冠心病發(fā)病機(jī)制研究方面的最有前景的研究方向。以后的研究應(yīng)進(jìn)一步觀察抑郁的促炎癥反應(yīng)效應(yīng)是否是由其他的冠心病危險(xiǎn)因素介導(dǎo)，尤其是肥胖。

6 ω－3多不飽和脂肪酸

多不飽和脂肪酸是多種不同細(xì)胞必不可少的組成成分。主要可以分為ω－3和ω－6兩個(gè)系列。研究證實(shí)，ω－3多不飽和脂肪酸能夠減少循環(huán)的炎癥標(biāo)志物水平，降低內(nèi)皮功能損傷。流行病學(xué)已發(fā)現(xiàn)ω－3多不飽和脂肪酸的攝取量與冠心病發(fā)病率，尤其是心臟猝死呈負(fù)相關(guān)；二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸(ω－3多不飽和脂肪酸的兩種類型)的血漿水平降低，會(huì)增加心血管疾病的死亡率，尤其是心臟猝死。流行病學(xué)也發(fā)現(xiàn)多食二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸或這些物質(zhì)的血漿水平升高與重度抑郁、產(chǎn)后抑郁和自殺觀念的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。有證據(jù)表明增加ω－3多不飽和脂肪酸攝取，能夠改善抑郁情緒，預(yù)防雙向障礙和單極性成人抑郁癥的復(fù)發(fā)。

有證據(jù)表明冠心病合并抑郁癥病人的血漿ω－3多不飽和脂肪酸水平低于沒有合并抑郁癥者。Frasure－Smith等對(duì)比了54例新近發(fā)生ACS合并有重度抑郁和54例年齡、性別均一致的沒有合并抑郁癥的ACS兩組病人，發(fā)現(xiàn)合并抑郁組的總ω－3多不飽和脂肪酸和二十二碳六烯酸血漿濃度較沒有合并抑郁組的低，且ω－3多不飽和脂肪酸與ω－6多不飽和脂肪酸的比例明顯失衡。如果抑郁會(huì)促使ω－3多不飽和脂肪酸水平進(jìn)一步降低，那么同飲食、遺傳及其他影響因素一樣，抑郁病人將處于冠心病發(fā)病率的高危水平，尤其是心臟猝死。

7 遺傳因素

抑郁同其他冠心病危險(xiǎn)因素一樣，具有遺傳性。近期已開始有研究觀察遺傳因素是否有助于解釋抑郁病與冠心病之間的關(guān)系。一項(xiàng)對(duì)2 731對(duì)同性雙胞胎(平均年齡41.9歲，SD2.7)的研究顯示，共同的遺傳危險(xiǎn)因素也許確實(shí)能成為兩者關(guān)系的基礎(chǔ)，抑郁、高血壓(r＝0.19)和冠心病(r＝0.42)三者之間具有顯著的遺傳相關(guān)性。mcCaffery等研究認(rèn)為抑郁與冠心病存在共同的基因易損性，這些發(fā)現(xiàn)提高了抑郁與冠心病是相同遺傳基因的不同表型的可能性。然而，如最近deGeus討論所說，基因多效性并不能排除其他的可能性，如一定的基因引起抑郁，抑郁繼而再引起或加重冠心病。Nakatani等觀察了2 509例心肌梗死后病人的5－羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因的S等位基因，發(fā)現(xiàn)有S等位基因者抑郁的發(fā)生(48％)較沒有者(35％)更為普遍，S等位基因預(yù)測(cè)心血管事件危險(xiǎn)性增加(HR 1.69)，但在調(diào)整了抑郁癥狀后，其影響就減低至無顯著意義，提示抑郁有可能影響冠心病預(yù)后。

8 小 結(jié)

有關(guān)抑郁癥與冠心病之間的生理機(jī)制的研究在過去幾十年里就已經(jīng)廣泛展開。目前已有幾個(gè)重要的新的關(guān)于行為主義機(jī)制的研究，但該領(lǐng)域的研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后于生理機(jī)制的研究。對(duì)于這些機(jī)制之間的相互關(guān)系知之甚少。抑郁癥與冠心病之間的機(jī)制，可能是多種途經(jīng)共同作用的結(jié)果，二者之間互相影響，互為因果，導(dǎo)致疾病的進(jìn)展。因此，對(duì)于抑郁癥與冠心病之間機(jī)制的研究必將是未來10年里有關(guān)生物行為醫(yī)學(xué)研究的最活躍的一個(gè)領(lǐng)域，對(duì)其研究的結(jié)果將會(huì)對(duì)臨床治療起重要的指導(dǎo)作用。

本文編輯 郭懷印