摘要：目的 探討阿爾茨海默病(AD)病人血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平的變化及維生素干預(yù)治療對(duì)AD病人血漿Hcy水平的影響。方法 選取75例AD病人為病例組，71例同齡非癡呆老人為對(duì)照組，測(cè)定兩組血漿Hcy、葉酸、維生素B₁₂水平，并隨機(jī)選取15例AD病人接受口服葉酸5 mg及維生素B₁₂500μg，每日晨服1次，干預(yù)治療4周。結(jié)果 AD病人血漿Hcy水平顯著高于對(duì)照組(P＜0.001)，血漿葉酸水平、維生素B₁₂顯著低于對(duì)照組(P＜0.001)，接受維生素干預(yù)治療的15例AD病人，4周后血漿Hcy水平下降(P＜0.001)，葉酸及維生素B₁₂水平均升高(P＜0.001)。結(jié)論 AID病人存在血漿高Hcy水平；AD血漿Hcy水平升高與飲食中攝入維生素不足關(guān)系密切，維生素干預(yù)治療能夠有效地降低AD病人血漿Hcy水平。

關(guān)鍵詞：阿爾茨海默?。煌桶腚装彼?；葉酸；維生素B₁₂

中圖分類號(hào)：R742 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：1672－1349(2007)10－1003－03

阿爾茨海默病(Alzhelmer disease，AD)是一種以癡呆為主要表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，其致病機(jī)制目前仍未明確。已有研究表明高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteine，Hey)可能與神經(jīng)系統(tǒng)變性病有關(guān)。近年來(lái)，高Hcy血癥與AD關(guān)系的研究備受重視。本研究旨在探討血漿Hey水平與AD的關(guān)系及維生素干預(yù)治療對(duì)AD病人血漿Hcy水平的影響，為AD的防治提供有益的線索。

1 資料與方法

1．1 入選標(biāo)準(zhǔn) 所有研究對(duì)象均來(lái)自廣州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及廣州市老人院，年齡≥60歲，各研究對(duì)象間無(wú)血緣關(guān)系，人選時(shí)無(wú)急性中風(fēng)及急性心肌梗死，排除惡性腫瘤、肝腎功能不全、甲狀腺疾病、接受器官移植、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良等疾病，排除近1個(gè)月內(nèi)服用影響血漿Hcy水平的藥物(如避孕藥、抗癲癇藥物、多巴胺類藥物和葉酸和域維生素₁₂等)者。研究對(duì)象均行病史詢問(wèn)、神經(jīng)系統(tǒng)檢查、血常規(guī)及肝腎功能測(cè)定、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(MMSE)、頭顱磁共振成像(MRI)或CT檢查。

1．2 臨床資料 共入選146例，其中AD組75例，對(duì)照組1例。AD組：MMSE評(píng)分作為篩選指標(biāo)，MMSE評(píng)分0分～26分，診斷采用美國(guó)神經(jīng)病學(xué)、語(yǔ)言障礙和卒中－老年性癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會(huì)(NINCDS－ADARDA)診斷標(biāo)準(zhǔn)中“很可能AD”標(biāo)準(zhǔn)，且Hachinski≤4分。男28例，女47例，年齡61～89歲(74.7歲±7.3歲)；肌酐(87.6±26.8)μmol/L；伴高血壓病42例，冠心病6例，糖尿病14例，腦梗死10例，高脂血癥11例。對(duì)照組：MMSE評(píng)分27分～30分，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)變性病及癡呆的老人。男28例，女43例；年齡62歲～88歲(72.8歲±6.6歲)；血肌酐(93.7±25.2)μmol/L；伴高血壓病37例，冠心病7例，糖尿病6例，腦梗死8例，高脂血癥18例。

1．3 方法 抽取研究對(duì)象清晨空腹靜脈血3 mL，置于含有2％乙二胺四乙酸二鈉(EUTA)100μL的一次性試管中，但存于4℃冰箱，1 h內(nèi)離心(3 000 r/min，10 min)，分離出血漿，－20℃冰箱保存成批待測(cè)。用熒光偏振免疫分析法(只uorescence polarizationimmunassay，F(xiàn)PIA)檢測(cè)血漿Hey濃度，用微粒子酶免分析法(microparticle enzyme immunoassay，MELA)測(cè)定血漿葉酸、維生素₁₂濃度。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，兩組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較用χ²檢驗(yàn)，治療前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，所有數(shù)據(jù)采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2．1 兩組血漿同型半胱氨酸、葉酸、維生素B₁₂水平比較 AD病人血漿Hey水平高于對(duì)照組(P＜0.001)，AD病人血漿葉酸水平、維生素B₁₂低于對(duì)照組(P＜0.001)。AD組有46例(63.0％)病人有高同型半胱氨酸血癥，對(duì)照組15例(21.1％)，經(jīng)χ²檢驗(yàn)兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ²＝22.07，P<0.001)。詳見(jiàn)表1。

2．2 接受維生素治療后Hcy、葉酸、維生素B₁₂變化 隨機(jī)選取15例AD病人接受維生素干預(yù)治療，即同時(shí)口服葉酸5 mg、維生素B₁₂ 500μg，每日1次。治療4周后，復(fù)查血漿Hcy、葉酸和維生素B₁₂，服用維生素干預(yù)治療4周后，血漿Hcy明顯下降，葉酸和維生素B₁₂則顯著升高。結(jié)果提示，維生素干預(yù)治療能夠有效的降低AD病人血漿Hey水平：詳見(jiàn)表1。

3 討 論

1998年Clarke發(fā)現(xiàn)76例尸檢確診的AD病人血漿HIcy水平比148名年齡相似的老年人顯著升高，提出高Hcy血癥很可能與AD相關(guān)，隨后血漿Hey水平與AD關(guān)系的研究越來(lái)越多，國(guó)內(nèi)外大部分研究支持AD病人比正常老人存在顯著升高的血漿Hcy水平。本研究中，AD組血漿Hcy水平顯著高于對(duì)照組，與上述報(bào)道一致，AD組高Hcy血癥的發(fā)生率為63.0％，明顯高于對(duì)照組。

血漿Hcy水平升高對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性機(jī)制尚不清楚。已有研究表明其誘發(fā)AD的可能途徑為：①Hey具有神經(jīng)毒性作用。Hcy通過(guò)激活N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDR)及1組代謝型谷氨酸受體(mGluRs)誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞死亡；SAM作為體內(nèi)最主要的甲基供體，葉酸或維生素B₁₂缺乏均可導(dǎo)致甲基化轉(zhuǎn)移障礙，SAM合成減少會(huì)導(dǎo)致甲基化反應(yīng)受到抑制，影響到髓鞘磷脂、神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿和膜磷脂的代謝，產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞毒性作用；高Hey血癥使腦內(nèi)Aβ含量增加及增加Aβ的神經(jīng)毒作用：在高Hcy血癥鼠中，血清Hcy水平與腦內(nèi)Aβ水平正相關(guān)。孵育于含甲氨蝶呤或同型半胱氨酸介質(zhì)AD鼠海馬神經(jīng)元，對(duì)Aβ的敏感性增加，更容易誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞死亡。②Hcy具有血管毒性。近年提出AD的發(fā)病機(jī)制可能與血管因素有關(guān)，認(rèn)為血管損害導(dǎo)致慢性腦灌注不足，腦內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)特別是氧和葡萄糖運(yùn)輸障礙，可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性死亡。Hey對(duì)血管有直接和間接作用，高Hcy可以損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)平滑肌增殖誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化，同時(shí)Hcy誘發(fā)的內(nèi)皮還會(huì)促進(jìn)血小板聚集，導(dǎo)致腦梗死發(fā)生。故高Hey血癥可能通過(guò)神經(jīng)毒性作用和血管損害參與AD的病理過(guò)程。

Hcy是蛋氨酸循環(huán)的重要中間產(chǎn)物，再甲基化途徑是Hey在腦內(nèi)的主要代謝途徑之一，其以5-甲基四氫葉酸為甲基供體，以維生素B₁₂為輔酶，經(jīng)蛋氨酸合成酶(MS)催化形成四氫葉酸和蛋氨酸，而5-甲基四氫葉酸的量與亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)的活性有關(guān)，MS，MTHFR活性及血漿葉酸、維生素B₁₂水平均可能影響血漿Hcy的再甲基化代謝。故血漿Hcy的濃度與遺傳因素及飲食因素有關(guān)。如飲食因素中葉酸、維生素B12攝人不足，甲基化轉(zhuǎn)移障礙，Hcy不能生成蛋氨酸，很可能導(dǎo)致血漿Hey蓄積。目前有關(guān)AD病人體內(nèi)B族維生素的改變尚有爭(zhēng)議。

本研究顯示，AD病人血漿葉酸及維生素B₁₂水平顯著低于對(duì)照組，提示AD病人存在B族維生素?cái)z入不足。給予AD病人服用復(fù)合維生素(葉酸5 mg/d，維生素B₁₂500μg／d)，血漿Hcy水平顯著下降，飲食中攝入的葉酸及維生素B₁₂不足是AD病人血漿Hey水平升高的主要原因之一，其血漿Hcy水平是可逆的。但血漿Hcy水平的下降是否能減慢AD病人病情的發(fā)展需要長(zhǎng)期的隨機(jī)對(duì)照的前瞻性研究證實(shí)。

本文編輯 郭懷印