摘要：目的 探討腫瘤壞死因子(TNF－α)在充血性心力衰竭病人(CHF)中的臨床意義及其與心力衰竭病人血脂水平和心肌酶譜間的關(guān)系。方法 用放射免疫分析法測(cè)定48例CHF病人與15名健康人血樣中血清TNF－α的含量、常規(guī)生化檢查測(cè)定血脂、心肌酶譜。結(jié)果 CHF組中不同病因間(高血壓、冠心病、風(fēng)濕性心臟病、擴(kuò)張型心肌病)所導(dǎo)致的心力衰竭，循環(huán)中TNF-α的含量無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；CHF組總體TNF－α水平較非CHF組顯著升高(P＜0.05)，且TNF－α增高的程度與CHF的嚴(yán)重程度存在相關(guān)增高趨勢(shì)；而CHF組血膽固醇(TC)水平較正常對(duì)照組水平顯著下降(P＜0.05)，且隨著心功能等級(jí)的升高，TC水平有顯著性降低的趨勢(shì)。且循環(huán)中TNF－α水平與心力衰竭病人血脂TC水平呈負(fù)相關(guān)(r＝－0.342)。其中風(fēng)濕性心臟病、擴(kuò)張性心肌病病人血清膽固醇TC水平均低于正常對(duì)照組(P＜0.01)。TNF－α與心肌酶譜中的肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK－MB)無(wú)明顯相關(guān)性。TNF－α與心力衰竭病人LVEF呈負(fù)相關(guān)(r＝－0.284)。結(jié)論 TNF－α作為一重要的炎性介質(zhì)，參與多種生理與免疫過(guò)程。其濃度增高與CHF心功能狀態(tài)密切相關(guān)。TNF－α可能參與心力衰竭病人的合成與分解代謝進(jìn)而影響到血脂水平，尤其是可能在心力衰竭惡液質(zhì)形成過(guò)程中起重要作用。

關(guān)鍵詞：腫瘤壞死因子；充血性心力衰竭；血脂；心肌酶譜

中圖分類號(hào)：R541.6 R256.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：1672－1349(2007)10－0937－03

腫瘤壞死因子(TNF－α)是由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種多肽，是參與多種生理與免疫過(guò)程的重要介質(zhì)，TNF－α參與介導(dǎo)人體多種疾病的發(fā)生和發(fā)展?，F(xiàn)測(cè)定48例充血性心力衰竭(CHF)病人血清TNF－α濃度，探討CHF病人血清TNF－α含量在CHF病人血清含量及其與心功能的關(guān)系，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 CHF組48例，男27例，女21例，年齡32歲一87歲(52.9歲±13.8歲)。診斷均符合Framingharn CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中以辦膜關(guān)閉不全為主的風(fēng)濕性心臟病9例，缺血性心肌病12例，擴(kuò)張型心肌病15例，原發(fā)性高血壓性心臟病12例。根據(jù)NYHA分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將CHF組又分為心功能Ⅱ級(jí)組(7例)、心功能Ⅲ級(jí)組(17例)、心功能Ⅳ級(jí)組(24例)。另設(shè)正常對(duì)照組15名，均為體檢健康者，其中男9名，女6名；年齡29歲～79歲(51.1歲±11.9歲)。CHF組與正常對(duì)照組性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1．2 剔除標(biāo)準(zhǔn) 急性心肌梗死，嚴(yán)重的內(nèi)分泌疾病，肺源性心臟病，腫瘤，嚴(yán)重肝腎功能損害，先天性心臟病，嚴(yán)重感染性疾病，有合并糖尿病的心臟疾病，肝功能障礙者，存在自身免疫疾病的病人，風(fēng)濕性心辦膜病變病人同時(shí)存在風(fēng)濕活動(dòng)者。

1．3 TNF－α測(cè)定 全部病例及正常對(duì)照組測(cè)定血清TNF－α水平。受試者均于清晨空腹采肘靜脈血4mL，4℃時(shí)，3000r/min離心15 min后，放于－20℃冰箱保存待測(cè)定。采用放射免疫分析法，所用試劑盒由解北京科美東亞生物技術(shù)有限公司提供，操作嚴(yán)格按說(shuō)明書進(jìn)行。

1．4 檢測(cè)指標(biāo) 總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)以及心肌酶譜肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK－MB)水平測(cè)定。

1．5 心臟彩色多普勒超聲心動(dòng)圖 所有入選病人采用美國(guó)HP－5500彩色多普勒儀進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查。測(cè)量左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVED)。

1．6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件包。各指標(biāo)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，計(jì)量資料統(tǒng)計(jì)分析采用t檢驗(yàn)、方差分析、組間比較采用LSD法比較、相關(guān)性分析采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析法檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2．1 各組血脂、心肌酶及TNF－α。含量比較 CHF中不同病因間(高血壓、冠心病、風(fēng)濕性心臟病、擴(kuò)張型心肌病)所導(dǎo)致的心力衰竭，循環(huán)中TNF－α。的含量無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；CHF病人Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)的TNF－α濃度均較正常對(duì)照組顯著增高，其增高的程度與CHF的嚴(yán)重程度存在相關(guān)關(guān)系；與正常對(duì)照組比較，不同等級(jí)CHF病人組TC水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，隨著心功能等級(jí)的升高，TC有減少的趨勢(shì)。而TG差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。風(fēng)濕性心臟病、擴(kuò)張性心肌病病人血清TC水平顯著低于對(duì)照組(P＜0.01)。詳見表1。

2．2 TNF－α水平與血脂及心肌酶的相關(guān)性分析 循環(huán)中TNF－α水平與心力衰竭病人血脂TC水平呈負(fù)相關(guān)(r＝－0.342)，與CK，CK－MB無(wú)明顯相關(guān)性；TNF－α與心力衰竭病人LVEF呈負(fù)相關(guān)(r＝－0.284)。

3 討 論

3．1 TNF－α與心力衰竭 腫瘤壞死因子是細(xì)胞因子的一種，其過(guò)度產(chǎn)生可以最終導(dǎo)致心力衰竭。TNF－α的大部分生物活性主要由TNFR₁介導(dǎo)。在心力衰竭與TNF－α。關(guān)系上，文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為：循環(huán)TNF－α與心功能分級(jí)水平存在正相關(guān)。心功能越差，TNF－α水平越高。本研究對(duì)血清TNF－α水平與心力衰竭的嚴(yán)重程度及心力衰竭病人的心肌酶譜、血脂水平的關(guān)系進(jìn)行了研究。發(fā)現(xiàn)循環(huán)中TNF－α與心功能分級(jí)水平并未表現(xiàn)出明顯的正相關(guān)性。與正常對(duì)照組相比較。心功能不全病人循環(huán)中TNF－α的水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而心功能Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)病人的TNF－α水平比較，心功能Ⅳ級(jí)者，循環(huán)中TNF－α含量最高，而心功能Ⅲ級(jí)者最低，Ⅱ級(jí)者居中，研究結(jié)果與以往結(jié)果有出入。分析原因：①考慮按心功能分級(jí)水平分組設(shè)計(jì)時(shí)，存在的人為主觀因素較大。病人主觀感受(自覺活動(dòng)能力)可能與實(shí)際心功能狀況存在差異，因而不能客觀反映真實(shí)的心功能狀態(tài)。這也提示臨床科研工作中盡可能避免選擇主觀因素較大的觀察指標(biāo)。②由于本研究涉及心力衰竭病人血脂水平分析，病例人選時(shí)要求病例其他常規(guī)生化指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，故入選病例相對(duì)較嚴(yán)格，病例較少，遂研究結(jié)果有別于以往研究。③考慮心功能Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)的不同狀態(tài)時(shí)，機(jī)體存在神經(jīng)體液調(diào)節(jié)及一系列抗細(xì)胞因子物質(zhì)，因而循環(huán)中TNF－α的含量可能存在差異，有待以后綜合性實(shí)驗(yàn)研究探討。另外TNF－α可能還可能參與心力衰竭病人的合成與分解代謝進(jìn)而影響到血脂水平，尤其是對(duì)中重度心力衰竭病人，TNF－α可能在心力衰竭惡液質(zhì)形成過(guò)程中起重要作用。

TNF－α可能主要通過(guò)以下3條途徑來(lái)參與心力衰竭的病生理過(guò)程。①負(fù)性肌力作用，近年來(lái)的研究結(jié)果認(rèn)為TNF－α可以減少內(nèi)皮細(xì)胞原生型一氧化氮合酶(NOS)的mRNA，增加進(jìn)行性心力衰竭病人巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞中誘生型NOS的mRNA表達(dá)，并促進(jìn)誘生型NOS的表達(dá)，局部或全部心肌的誘生型NOS誘發(fā)后，心肌細(xì)胞、微血管和心內(nèi)膜的內(nèi)皮細(xì)胞與含有大量NOS引物的浸潤(rùn)類細(xì)胞結(jié)合，使心肌內(nèi)NO產(chǎn)物增多，減弱心肌細(xì)胞的收縮功能，從而誘發(fā)、加重心力衰竭。②促進(jìn)細(xì)胞凋亡，Kiovcn等發(fā)現(xiàn)TNF－α使培養(yǎng)鼠心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡，且凋亡細(xì)胞數(shù)量與TNF－α濃度呈正比。Rossig等提出CHF病人內(nèi)皮細(xì)胞凋亡與TNF－α增高相關(guān)，與可溶性TNF－α血清水平相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)Carvedilol(第三代β阻滯劑)可以抑制TNF－α 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡(由于Carvedilol的抗氧化用)。③參與心力衰竭的心肌重構(gòu)，研究發(fā)現(xiàn)，TNF－α可刺激心肌肥大，促進(jìn)心肌細(xì)胞壞死。其作用機(jī)制可能與TNF－α誘導(dǎo)氧自由基產(chǎn)生有關(guān)，還可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。

3．2 血脂水平與心功能及TNF－α 血脂水平和CHF病人心功能級(jí)別的關(guān)系，尚未有一個(gè)統(tǒng)一的結(jié)論，關(guān)注甚少。本研究結(jié)果表明：對(duì)于CHF病人，心力衰竭越重，血清7C降低的程度越大。CHF病人血脂降低考慮與以下因素有關(guān)：①病后長(zhǎng)期限制攝入量，合成脂質(zhì)的原料減少；②CHF病人常有代謝障礙，影響CH3－CCNU201T1 chloride(氯化琥珀酰膽堿)代謝；③心力衰竭致胃腸道淤血和肝淤血，進(jìn)食動(dòng)物性食物減少，膽固醇的合成減少；④與疾病本身有關(guān)。擴(kuò)張型心肌病病人在心力衰竭出現(xiàn)前即存在著血脂代謝的異常。本研究顯示，血清TC和水平與CHF的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，表明血脂水平有可能用于監(jiān)測(cè)CHF的發(fā)生與發(fā)展，反映CHF的嚴(yán)重程度及預(yù)后，指導(dǎo)臨床實(shí)際工作。Rauchhaus等觀察了2個(gè)隊(duì)列的CHF病人的死亡率與TC之間的關(guān)系，均發(fā)現(xiàn)血清TC偏低者死亡的危險(xiǎn)性增加。這與本文的結(jié)果一致。Rauchhaus等的研究表明，CHF病人3年內(nèi)血清TC每降低1 mmol/L，死亡的相對(duì)危險(xiǎn)增加36％，并提出TC是獨(dú)立于年齡、左室射血分?jǐn)?shù)、病因、NYHA心功能分級(jí)的預(yù)測(cè)因子。Horwich等評(píng)價(jià)了1000余名CHF病人的血脂水平，發(fā)現(xiàn)TC最低組5年內(nèi)死亡的相對(duì)危險(xiǎn)增加了1倍。亦有研究提示在CHF晚期應(yīng)保持適度升高的TC水平。然而，血清TC水平與嚴(yán)重CHF病人死亡率呈負(fù)相關(guān)的機(jī)制尚不清楚，目前對(duì)這種關(guān)系是偶然存在或僅是一種并發(fā)癥，抑或低TC僅是CHF病人預(yù)后不良的生物標(biāo)志，仍有異議。

本研究還觀察到，心力衰竭病人血脂TC水平與TNF－α呈負(fù)相關(guān)，提示炎性細(xì)胞因子可能通過(guò)某種途徑參與機(jī)體的物質(zhì)代謝過(guò)程，而影響血脂。近年來(lái)的研究認(rèn)為CHF時(shí)，伴隨著神經(jīng)內(nèi)分泌的激活存在，炎性細(xì)胞因子尤其是TNF－α的大量釋放。TNF－α是CHF病人發(fā)生惡病質(zhì)的機(jī)制之一，又稱惡病質(zhì)素。瘦素是肥胖(OB)基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，它與下丘腦的瘦素受體結(jié)合并作用于體重調(diào)節(jié)中樞，通過(guò)抑制神經(jīng)肽Y釋放和致食欲降低而發(fā)揮作用，引起能量消耗增加從而減輕體重、分解代謝亢進(jìn)，呈高消耗狀態(tài)。體重減輕Leyva等報(bào)道心力衰竭時(shí)血漿瘦素可增加41.5％。瘦素可能參與心源性惡病質(zhì)的發(fā)病。Zumbach等研究發(fā)現(xiàn)給實(shí)驗(yàn)動(dòng)物注射TNF－α，可顯著增加血清瘦素水平及脂肪組織OB核糖核酸表達(dá)；并提出“細(xì)胞因子－Leptin”學(xué)說(shuō)，認(rèn)為惡病質(zhì)狀態(tài)與由多種炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)瘦素生成增加有關(guān)。本研究結(jié)果顯示：中重度心力衰竭病人的TNF－α水平明顯升高，而血脂水平明顯低于正常組，推斷心衰病人的血脂下降與TNF－α增加血清Leptin含量，Leptin進(jìn)而影響機(jī)體代謝水平，使機(jī)體處于高分解代謝的消耗狀態(tài)有關(guān)。

3．3 心肌酶譜水平與TNF－α本研究顯示，TNF－α水平與不同級(jí)別的心力衰竭病人心肌酶譜CK，CK－MB無(wú)明顯相關(guān)性．其原因可能為心力衰竭時(shí)，心肌細(xì)胞的損傷是慢性過(guò)程，反映心肌細(xì)胞由于急性破壞而釋放出的特異性CK－MB水平無(wú)明顯上升意義；肌酸激酶CK存在于機(jī)體的許多組織中，檢測(cè)中的混雜因素較多，故心力衰竭各實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較，及實(shí)驗(yàn)組間的比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本文編輯 郭懷印