中圖分類號(hào)：R971 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1672－1349(2007)10－0987－03

3－羥基－3－甲基戊二酰輔酶A(HMG－CoA)還原酶抑制劑簡(jiǎn)稱他汀類(statins)藥物，是特異性地作用于肝臟合成膽固醇的限速酶，可使膽固醇合成減少，低密度脂蛋白(LDL)受體活性增強(qiáng)，從而使血清中LDL清除增加，同時(shí)還有提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)以及降低三酰甘油(TC)的反應(yīng)。自1976年第一個(gè)他汀類藥物美伐他汀(mevastatin)問世以來，他汀類藥物已發(fā)展至第三代。目前已用于臨床的有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等，較新的還有瑞舒伐他汀。由于他汀類藥物作用機(jī)制新穎，療效顯著，毒副反應(yīng)小，耐受性好。被認(rèn)為是目前最為經(jīng)典和有效的降脂藥。筆者查閱了近年來國(guó)內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)該類藥物的結(jié)構(gòu)特征、藥動(dòng)學(xué)、藥理作用、不良反應(yīng)等4個(gè)方面進(jìn)行綜合性比較，現(xiàn)綜述如下。

1 結(jié)構(gòu)特征

他汀類藥物結(jié)構(gòu)中都有羥甲基戊二酸的活性結(jié)構(gòu)，只是存在形式不同。洛伐他汀和辛伐他汀是非活性的內(nèi)酯形式藥物，他們必須代謝成其相應(yīng)的開環(huán)羥基酸形式才能抑制HMG－CoA還原酶。普伐他汀其本身即具備藥理活性，是洛伐他汀的開環(huán)羥基酸型，水溶性大，但能通過載體進(jìn)入肝細(xì)胞，主要作用于肝臟，抑制肝臟膽固醇合成的能力比周圍組織高(400～1200)倍，因此無明顯抑制外周組織合成膽固醇的作用，因而不良反應(yīng)少。洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀的結(jié)構(gòu)和相對(duì)分子質(zhì)量十分接近，療效、不良反應(yīng)、耐受性等只是程度上稍有差異。

氟伐他汀是第一個(gè)全合成的HMG－CoA還原酶抑制劑，結(jié)構(gòu)與以上3種他汀藥有明顯不同，它是以氟苯取代吲哚環(huán)的甲羥戊酸內(nèi)酯的衍生物，無需代謝轉(zhuǎn)化就具有藥理活性。阿托伐他汀與氟伐他汀一樣因都含有氟苯環(huán)和氮雜環(huán)，則兼具脂溶恒和水溶性，吸收率提高加快，一般不受飲食影響，是全人工合成的第2個(gè)他汀類藥。二者與辛伐他汀和洛伐他汀相比，水溶性增大，脂溶性降低。

對(duì)HMG－CoA還原酶抑制的強(qiáng)度，無論體外和動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)均證明辛伐他汀強(qiáng)于洛伐他汀和普伐他汀，氟伐他汀和阿托他汀均強(qiáng)于辛伐他汀。

2 藥代動(dòng)力學(xué)

幾種他汀類藥物的藥代動(dòng)力比較見表1。

這類藥物口服吸收迅速，一般4 h內(nèi)可達(dá)C_max，而吸收率范圍很廣，由30％到>99％。肝攝取率較大，分布于血漿者除普伐他汀外都有很高的血漿蛋白結(jié)合率，大部血藥濃度較低。由于肝臟的首過消除作用，一般消除率很高，所以系統(tǒng)生物利用度較低。洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀均由肝細(xì)胞色素P₄₅₀(CYP)3A4代謝；氟伐他汀主經(jīng)CYP2C9代謝而失活，僅少量經(jīng)CYP3A4和CYP2C8代謝；西立伐他汀經(jīng)CYP3A4和CYP2C8轉(zhuǎn)化成M₁，M₂₃和M₂₄ 3個(gè)仍具藥理活性的代謝物。由于臨床所用的許多藥物是通過CYP3A4代謝，所以對(duì)CYP3A4的影響，也成為研究他汀類藥物相互作用的焦點(diǎn)。最近發(fā)現(xiàn)P－糖蛋白也參于CYP3A4底物的消除，對(duì)他汀類藥物的代謝和相互作用，也有一定的影響。各種代謝產(chǎn)物大部經(jīng)膽汁由腸道排出，少部分由腎排出。因受多因素的影響，各藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)不盡相同，它們對(duì)藥物效應(yīng)的影響為多方面綜合的結(jié)果。此外，HMG－CoA還原酶的活性和肝臟膽固醇的合成有日夜節(jié)律性，午夜最高，中午最低，故他汀類藥物以晚間應(yīng)用為宜。

3 藥理作用

3．1 調(diào)脂作用 HMG－CoA還原酶是膽固醇合成酶系中的限速酶，他汀類藥物通過對(duì)其抑制作用，使膽固醇的合成減少，血漿和組織細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度均降低，促進(jìn)濃度依賴的LDL受體活性提高，加速LDL的分解代謝，并能減少極低密度脂蛋白(VLDL)合成，使VLDL轉(zhuǎn)化成LDL減少，從而進(jìn)一步降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)水平。故他汀類藥物能顯著降低TC和LDL水平，使TC平均下降30％～40％，LDL～C下降35％～45％。6種他汀類藥物降脂作用比較詳見表2。

3．2 作用于心腦血管系統(tǒng) 一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)5.5年的針對(duì)他汀類藥物的臨床療效試驗(yàn)(超過30 800病例)統(tǒng)計(jì)表明，作為一級(jí)或二級(jí)預(yù)防冠心病類藥物，其可使冠心病的發(fā)病率降低25％～60％，全病因死亡的危險(xiǎn)性降低約30％。此外，還有顯著降低心絞痛和腦血管意外發(fā)生的危險(xiǎn)性，并可大大減少冠狀動(dòng)脈架橋、移植和血管造影的必要性。這種對(duì)心腦血管的獨(dú)特防治和保護(hù)作用，主要體現(xiàn)在減少纖維蛋白原水平和黏度；增強(qiáng)移植后的免疫耐受；減少血管平滑肌細(xì)胞對(duì)LDL的攝取和聚集；增加游離膽固醇；減少巨噬細(xì)胞內(nèi)的膽固醇酯濃度；抑制組織因子的釋放，及活化內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的一氧化氮合酶(NOS)、增加NO而擴(kuò)張血管和減少栓塞，表現(xiàn)為改善內(nèi)皮功能，抗血小板聚集、抑制血栓形成，減輕或消除炎癥反應(yīng)及穩(wěn)定動(dòng)脈硬化斑塊，甚至可以使斑塊變小。那些無論有無冠心病或有無高膽固醇癥的病人，他汀類藥物可使冠狀動(dòng)脈事件的相對(duì)危險(xiǎn)陸減少30％。

3．3 對(duì)腎的保護(hù)作用 在許多腎病實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，他汀類藥物可降低腎小球損害程度，從而達(dá)到保護(hù)腎功能的目的。其一方面可以減少脂代謝異常，另一方面，又有非依賴降脂的腎保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可直接作用于糖尿病病人，腎臟細(xì)胞，減輕腎小球硬化，對(duì)糖尿病性腎病病人有顯著的腎臟保護(hù)作用。

3．4 治療骨質(zhì)疏松癥 美國(guó)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，切除卵巢的老年雌性大鼠給予口服劑量的他汀類藥物，用藥35d后，骨小梁骨密度較原來增加39％～94％，較安慰劑組增加近2倍。在服用降脂藥物的老年婦女中進(jìn)行的一項(xiàng)初步前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，服用他汀類藥物可伴有髖部骨密度增加和骨折危險(xiǎn)性降低(相對(duì)危險(xiǎn)率＝0.30)。他汀類藥物作為潛在的骨合成代謝劑值得進(jìn)一步的研究。

3．5 減少腦卒中的發(fā)生 他汀類藥物不但可減少腦卒中的發(fā)生，還可以改善腦卒中病人的臨床預(yù)后。最近的動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)腦卒中后服用他汀類藥物可以通過血管、神經(jīng)和突觸的再生誘導(dǎo)腦細(xì)胞重建、減少損傷范圍。MISTICS研究提示他汀類藥物對(duì)人類的大腦也有類似作用。

3．6 預(yù)防老年癡呆癥 近年研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物還可降低發(fā)生老年癡呆的危險(xiǎn)性，為觀察其與老年癡呆的相關(guān)性，有人將284例年齡>50歲的癡呆病人與1080例年齡相仿的非癡呆者進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高膽固醇服用他汀類藥物的人群，患癡呆的可能性較膽固醇不高或不服用膽固醇藥的人群低70％。

4 藥物不良反應(yīng)

4．1 一般不良反應(yīng) 他汀類常見的副反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃腸道不適、白內(nèi)障形成、失眠、認(rèn)知功能障礙、眩暈、視覺模糊、頭痛、皮疹等。但有研究表明他汀類藥物與白內(nèi)障形成、睡眠和認(rèn)知功能的損害等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)無因果關(guān)系。

4．2 較嚴(yán)重的不良反應(yīng)

4．2．1 肝臟毒性 主要表現(xiàn)為用藥病人的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天門冬氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高、不同他汀類藥物引起轉(zhuǎn)氨酶升高的比例相似，大約有1％的病人轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)超過正常上限(ULN)3倍，多發(fā)生于用藥最初的3個(gè)月內(nèi)，并且通過具有劑量的依賴性，停藥后相關(guān)酶學(xué)指標(biāo)即可恢復(fù)正常。

4．2．2 他汀性肌病 他汀性肌病是他汀類藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)之一，臨床表現(xiàn)為：皮肌炎、多形性肌炎、炎性肌痛、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)肌痛、固定部位疼痛如肩痛、過早疲勞或固定性乏力、肌炎性偏頭痛、呼吸困難等。嚴(yán)重的會(huì)導(dǎo)致橫紋肌溶解，表現(xiàn)為肌酸激酶(CK)高于kILN 100倍以上，發(fā)生嚴(yán)重的肌肉組織損傷胞溶作用，并伴有肌紅蛋白尿和可能出現(xiàn)的腎衰竭，其中西立伐他汀類藥物導(dǎo)致橫紋肌溶解死亡的病例明顯高于其他他汀類藥物。到目前為止氟伐他汀尚未發(fā)現(xiàn)因橫紋肌溶解致死的病例報(bào)道。

單用他汀類藥物引起肌肉毒性的發(fā)生率約為0.1％～0.2％，不合理聯(lián)合用藥時(shí)發(fā)生率可能更高。文獻(xiàn)報(bào)道，抑制細(xì)胞色素p450代謝途徑的藥物如酮康唑、伊曲康唑、環(huán)孢菌素、紅霉素等，與他汀類藥物合用，能增高他汀類藥物的血藥水平，可使肌肉毒性明顯增加。與其他降脂類藥物合用時(shí)肌肉毒性也明顯增加，這些藥物包括貝特類藥物、煙酸等，應(yīng)避免與此類藥物合用。

4．3 少見的不良反應(yīng) ①他汀類藥物可引起陽(yáng)痿。②血栓性血小板減少性紫癜。某43歲男性高膽固醇血癥病人，口服辛伐他汀10 mg，每日2次，第2次服用后，面部、胸部、肢端即出現(xiàn)彌漫性淤斑，經(jīng)檢查血小板較少(<10×10⁹L)。提示洛伐他汀、辛伐他汀與雙香豆素類抗凝藥物合用時(shí)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整抗凝藥劑量。③精神抑郁。4例44歲～66歲女性高脂血癥病人，每晚服用普伐他汀10 mg，治療12周時(shí)出現(xiàn)精神抑郁癥狀，其中1例因伴有高血壓而加服依那普利治療，精神抑郁加重，產(chǎn)生自殺念頭，8周后停用普伐他汀，未用抗抑郁藥，用藥10周后癥狀改善。④感覺異常和脫發(fā)。22例高脂血癥病人服用辛伐他汀出現(xiàn)感覺異常，多發(fā)生于面部、頭皮、舌和四肢，臨床表現(xiàn)為麻木感、燒灼感、皮膚過敏或疼痛。出現(xiàn)反應(yīng)的時(shí)間各不相同，從用藥當(dāng)天到治療1年不等，并有16例高脂血癥病人服用辛伐他汀引起脫發(fā)，其中女13例，出現(xiàn)癥狀時(shí)間為3 d至15個(gè)月。

5 結(jié) 語(yǔ)

隨著人們生活水平的普遍提高，對(duì)高蛋白、高膽固醇及高糖食品的攝取逐漸增多，在遺傳基因多種因素影響下，心血管疾病、高脂血癥群體正在急劇增加，因此，對(duì)降脂藥物的認(rèn)識(shí)和研究也就顯得越來越重要。許多大型實(shí)驗(yàn)研究和臨床觀察，他汀類藥物除了降脂作用外還可以發(fā)揮其他許多功能，對(duì)服用他汀類藥物的高脂血癥病人，可能起到一箭雙雕的效果。

本文編輯 郭懷印