摘要：脂聯(lián)素(adiponectin)是來源于脂肪組織的脂肪細胞因子之一，研究已經證明脂聯(lián)素可以增加胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，并參與抗炎、保護內皮、拮抗動脈性高血壓及動脈粥樣硬化的形成，與大血管病變亦密切相關。脂聯(lián)素的這些效應必須通過與靶細胞膜上的脂聯(lián)素受體結合而激活AMP激酶、過氧化物增殖物活化受體a，從而參與葡萄糖、脂肪代謝的調節(jié)。對脂聯(lián)素受體的研究，有助于進一步闡明脂聯(lián)素作用機理和抗糖尿病新藥開發(fā)。

關鍵詞：脂聯(lián)素；脂聯(lián)素受體；糖代謝

中圖分類號：R－3

文獻標識碼：A

文章編號：1007－2349(2007)07－0046－03

脂聯(lián)素(adiponectin)是脂肪細胞分泌的一種蛋白質，它是脂肪組織中最豐富的基因產物。血漿脂聯(lián)素水平與肥胖呈負相關，并且在糖尿病、冠心病及大血管病變者中水平降低。

脂聯(lián)素受體(adiponectin receptor AdipoR)在介導脂聯(lián)素作用中起重要作用?，F(xiàn)就這一方面的研究進展綜述如下。

1 脂聯(lián)素受體結構的研究

2003年Yarnauchi等從Ba／F3細胞中提取出抗糖尿病代謝的脂聯(lián)素受體的eDNA，他們用人骨骼肌細胞RNA逆轉錄得到eDNA文庫，通過逆轉錄病毒載體把eDNA轉染到Ba／F3細胞，篩選出有球狀脂聯(lián)素連接的細胞，序列分析這些細胞的eDNA把他們編碼的2種蛋白質分別命名為AdipoRl和AdipoR2。這2個受體蛋白包括7個跨膜位點，其結構和功能與G蛋白偶聯(lián)受體不同。2種受體是完整的跨膜蛋白，N端位于膜內，c端在膜外，此結構和G蛋白偶聯(lián)受體家族相反，序列上的同源性也很低。AdipoRl在骨骼肌中表達，AdipoR2主要在肝中表達。人和鼠的AdipoRl有96.8％的一致性，AdipoR2有95.2％的一致性。王會中等對小鼠受體2進行了基因克隆，結果顯示小鼠的mAdipoR2與人及大鼠同源性分別為91％和92％。人和鼠的AdipoRl位于染色體lp36.13～q41和1 E4，而AdipoR2位于染色體12p13．31和6F1。AdipoRl對脂聯(lián)素球形結構域是一個高親合力受體，同時對全長脂聯(lián)素親和力低；AdipoR2對脂聯(lián)素球形結構域和全長脂聯(lián)素都是一個中度親和力受體。

2 脂聯(lián)素受體表達的調控研究

Fasshauer等在3T3－L1脂肪細胞分化過程中，用已知會誘導胰島素抵抗的各種激素處理3T3－L1脂肪細胞后，用實時定量RT－PCR方法來測量AdipoRl和AdipoR2的mRNA水平。結果顯示，在3T3－L1前體脂肪細胞的分化過程中，AdipoR2的合成顯著增加4.8倍，而AdipoRl的表達只增加1.4倍。而且生長激素(growth hormone，GH)以劑量和時間依賴的方式誘導AdipoR2的合成亦增加2.4倍，而對AdipoRl的表達無影響。此外，GH對AdipoR2表達的正效應可通過撤消該激素24h后逆轉。相反，其他涉及胰島素抵抗和能量代謝調節(jié)的重要激素如胰島素、異丙腎上腺素、地塞米松、T1、AT－Ⅱ、TNF－a和IL－6，不影響AdipoRl和AdipoR2在體外的合成。龔燕平等研究發(fā)現(xiàn)，在高脂培養(yǎng)條件下，HepG2肝細胞的R1只表現(xiàn)出輕微的下降趨勢。而當PA濃度為生理濃度的2倍以上時，R2的表達明顯下降。FangX等研究高血糖、高胰島素血癥L6大鼠發(fā)現(xiàn)，高血糖、高胰島素血癥可使AdipoRl、表達下降約50％。而高胰島素血癥可使大鼠AdipoR2的表達增加3倍。Ⅱham等在胰腺B細胞中檢測到脂聯(lián)素受體的表達及調節(jié)，他們分別利用油酸鹽、棕櫚酸和細胞因子IL－1β作用于INSlE細胞6～48小時，結果發(fā)現(xiàn)在油酸鹽作用24小時后脂聯(lián)素受體mRNA表達增加20％，48小時后增加30％，但在棕櫚酸或IL－1B作用下脂聯(lián)素受體mRNA水平沒有變化。SunX等發(fā)現(xiàn)過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)激動劑羅格列酮可增加AdipoR2的mRNA的表達，并且刺激肝臟HepG2細胞的AdipoR2增促因子，從而提高AdipoR2在肝臟的表達。Chinetti等也研究發(fā)現(xiàn)，在巨噬細胞中，AdipoR2能被PPARa和PPAR7配體以劑量依賴的方式正性調節(jié)。通過不同的PPARa配體(Wyl4643)和PPAR7配體(羅格列酮和GW929)的誘導，AdipoR2的表達增加。而TanGD等對患有2型糖尿病患者給予羅格列酮治療的研究發(fā)現(xiàn)AdipoRl的表達在肌肉組織中從109.1下降到82.8；在脂肪組織中的表達則從5.3上升到11.2。相反，AdipoR2在兩重組織中的表達則無明顯變化。HuangH等發(fā)現(xiàn)通過運動和飲食控制，KKay小鼠骨骼肌中AdipoRl的表達水平明顯減少，而肝臟中的AdipoR2的表達則明顯增加。另有研究顯示，通過長期有氧運動可以減少比目魚肌中的AdipoRl基因表達水平，但可改善肥胖Zuker大鼠對胰島素的敏感性．

3 脂聯(lián)素受體與糖尿病糖脂代謝相關信號通路的研究

脂聯(lián)素具有與胰島素類似的代謝作用，可促進骨骼肌脂肪酸氧化和糖攝入，降低肝糖輸出，改善胰島素抵抗(IR)，并且脂聯(lián)素的許多代謝效應通過AMPK途徑實現(xiàn)。Yamauchi等的實驗證實在C2C12肌細胞，全長和球狀的脂聯(lián)素均增加AMPK和乙酰輔酶A碳酸酵素(ACC)的磷酸化，且AdipoRl的表達有同樣作用，提示脂聯(lián)素通過AdipoRl從而介導對AMPK和ACC的激活作用。并且脂聯(lián)素或其受體刺激的脂肪酸氧化和糖攝人可部分被AMPK抑制劑DN－AMPK所阻斷，說明脂聯(lián)素通過AdipoRl部分依賴于AMPK途徑發(fā)揮作用。Yamauchi等用脂聯(lián)素或gAcrp30作用C2C12肌細胞7小時后，發(fā)現(xiàn)PPARa配體活性增加，刺激了脂肪酸氧化和葡萄糖的攝入。用特異siRNA抑制AdipoRl表達，明顯降低了gAcrp30介導的PPARa配體活性的增加、脂肪酸氧化和葡萄糖的攝入，然而對脂聯(lián)素介導產生的這些作用沒有影響。而抑制AdipoR2表達，部分削弱脂聯(lián)素介導的PPARa配體活性增加和脂肪酸氧化，而對gAcrp30介導的這些作用沒有影響；當同時抑制Ad ipoRl和AdipoR2表達，幾乎完全阻斷脂聯(lián)素和gAcrp30介導的PPARa配體活性、脂肪酸氧化和葡萄糖攝入的增加。SusaanB等In]的研究表明，在骨骼肌細胞中，脂聯(lián)素可增強胰島素刺激后胰島素受體和胰島素受體底物．I(IRS.1)的磷酸化，從而增加骨骼肌細胞的脂肪酸氧化、葡萄糖攝取和乳酸生成Adipo／ACR30敲除鼠(KO)的脂肪組織出現(xiàn)高水平的TNF－arnRNA，而IRS－1、PI－3K活性降低。在肌細胞，脂聯(lián)素增加IRS－1、PI－3K活性，而TNF－a降低這二者活性。脂聯(lián)素可能通過抑制TNF－a增強胰島素PI－3K信號通路，增加胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗。

4 脂聯(lián)素受體與糖尿病血管病變相關信號通路

研究表明T2DM患者體內存在慢性炎癥，TNF－a、IL－6、CRP和PAI－1等炎性指標均高于正常人。Noriyri等的研究認為脂聯(lián)素通過激活cAMP－PKA通路抑制TNF－a誘導的NF－gB表達。脂聯(lián)素抑制TNF－a誘導的粘附分子在HAECS表達。但脂聯(lián)素不影響TNF－a與HAECs的連接以及受體數量的表達，提示脂聯(lián)素抑制TNF－a通路在受體后水平。但脂聯(lián)素不影響TNF－a與HAECs的連接以及受體數量的表達，提示脂聯(lián)素抑制TNF－a通路在受體后水平．另有研究顯示血漿脂聯(lián)素水平與關系：內源性細胞因子可抑制脂聯(lián)素。血漿脂聯(lián)素水平與IL－6和TNF－a呈明顯負相關，和白細胞介素8呈近乎有關，IL－6和脂聯(lián)素可能通過旁分泌和自分泌方式相互作用，局部脂肪組織IL－6和TNF－a的產生直接抑制局部脂聯(lián)素的產生，而白細胞介素8似乎無直接作用。此外，AdipoRl和AdipoR2還在人類動脈粥樣硬化病灶中出現(xiàn)，而且AdipoRl和AdipoR2都在單核細胞中表達，AdipoRl比AdipoR2含量更多，在單核細胞分化成巨噬細胞的過程中，AdipoRl表達降低，而AdipoR2表達卻保持不變。AdipoRl／R2在動脈粥樣斑塊和巨噬細胞中表達，受PPARs、IXRs激動劑調節(jié)而增加，這提示激動核受體PPARs、IXRs的藥物可能通過誘導脂聯(lián)素受體而加強脂聯(lián)素的抗動脈粥樣硬化作用。Matsubam等研究動脈粥樣硬化時發(fā)現(xiàn)，在慢性低度炎癥過程中，血漿中脂聯(lián)素水平明顯降低，且與炎癥標志物hs－c反應蛋白(C reactive protein，caP)和IL－6呈負相關。

5 脂聯(lián)素及其受體相關藥物研究

5．1西藥相關研究Kim SG等研究羅格列酮對前驅糖尿病或非糖尿病代謝綜合癥血漿脂聯(lián)素水平和動脈僵硬度的影響。結果顯示，服用羅格列酮可以使循環(huán)脂聯(lián)素水平顯著增加。楊剛毅等運用擴展高胰島素一正糖鉗技術研究吡格列酮對脂質誘導胰島素抵抗大鼠的影響。結果示吡格列酮處理加脂質灌注組基礎血漿脂聯(lián)素水平明顯高于對照組和單純脂質灌注組。另有研究顯示血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑Candesartan大鼠脂肪合成脂聯(lián)素有促進作用。李春霖等應RT－PCR的方法研究證實NF－KB抑制劑可提高高脂喂養(yǎng)大鼠脂肪組織脂聯(lián)素的表達，但對AdipoRl表達無顯著影響。

5．2中藥復方及單味藥相關研究 張紅敏等研究參芪復方對GK大鼠白色脂肪組織脂聯(lián)素基因表達的影響結果顯示：參芪復方低、高劑干預組大鼠的血清脂聯(lián)素mRNA表達明顯增加。提示可能是參芪復方抗T2DM低度炎癥的作用機制之一。有研究顯示，大黃醇提物組能明顯提高脂聯(lián)素水平、改善胰島素敏感性。裴寧等運用大黃提取片治療單純性肥胖胰島素抵抗患者的研究也顯示服用大黃提取片后患者體重明顯減輕，胰島素抵抗指數降低，血清脂聯(lián)素水平增加。王開成等應用ELISA法測定經丹蛭降糖膠囊干預的胰島素抵抗大鼠血清脂聯(lián)素顯示，丹蛭降糖膠囊可使血清脂聯(lián)素水平升高。王國平等將白藜蘆醇用于慢性心力衰竭(CHF)的治療。結果顯示其可改善CHF患者的心功能，明顯升高CHF患者血清脂聯(lián)素及顯著降低CRP、sICAM－1和IL－6水平。

6 展望

脂聯(lián)素具有抗炎、抗糖尿病、抗動脈粥樣硬化和增敏胰島素的作用。對AdipoRl和AdipoR2的研究能更好地理解脂聯(lián)素的作用以及肥胖相關疾病如糖尿病和動脈粥樣硬化的分子機制，從而有可能設計以AdipoRl和AdipoR2作為分子靶點的抗糖尿病和抗動脈粥樣硬化的新型藥AdipoRl和AdipoR2物。目前，中醫(yī)藥對于抗炎、抗糖尿病、抗動脈粥樣硬化等方面已有諸多研究，并已應用于臨床。開發(fā)以AdipoRl和AdipoR2作為靶點的抗糖尿病和抗動脈樣硬化的中藥必將成為一個熱點。