中圖分類號：R541.6 R256 2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號：1672－1349(2007)05－0436－03

他汀類約物即還原酶抑制劑(3－h(huán)ydroxy－3－methylglu－tarvl－coenzyme A，HMG COA)，長期以來都是以降脂藥的作用來調(diào)節(jié)人體的血脂水平，即降低血清中低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)和總膽固醇(TC)的水平。大量的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，他汀類藥在心血管病的一級和二級預(yù)防中安全有效，因此成為高脂血癥病人中應(yīng)用最廣泛的藥物。近年來大量的試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)顯示，他汀類藥具有獨(dú)立于降脂作用以外的多種作用，即多效性，其中包括對心力衰竭的治療作用。這些作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)得到初步證實(shí)，其機(jī)制主要是與改善心肌重構(gòu)即抑制心肌肥厚和心肌間質(zhì)纖維化、抗炎癥和改善內(nèi)皮功能有關(guān)，并且有臨床觀察顯示，他汀類的藥物能提高心力衰竭病人的長期生存率?，F(xiàn)對他汀類藥物在這方面的作用做一慨述。

1 改善內(nèi)皮功能

血管內(nèi)皮是調(diào)節(jié)血管舒縮的重要組織，通過感受血流壓力變化，分泌調(diào)節(jié)血管張力的活性物質(zhì)，如擴(kuò)血管物質(zhì)：一氧化氮(NO)和前列環(huán)素(PGI₂)，縮血管物質(zhì)：內(nèi)皮素－1(ET－1)等。內(nèi)皮功能失調(diào)會(huì)導(dǎo)斂這些物質(zhì)分泌障礙，血管帳力失去平衡，外周阻力增高，使前負(fù)荷增高。

他汀類對內(nèi)皮功能的改善主要表現(xiàn)在：①抗氧化作用，氧化作用是使內(nèi)皮功能失凋的主要原因，氧化作用消耗一氧化氮(NO)生成過氧亞硝基陰離子(peroxynitrite)，限制了NO的生物利用度，他汀類能通過抑制Rac和Rho等小GTP結(jié)合蛋白的異戊_二烯化以限制超氧化物的形成和增加NO類物質(zhì)的表達(dá)，以促進(jìn)系統(tǒng)性的抗氰化反心，提高NO的生物利用度。目前已有多宗實(shí)驗(yàn)證明他汀類能降低氧化活性水平。②提高內(nèi)皮細(xì)胞NO合成酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的活性，以達(dá)到提高NO的生物利用度，eNOS催化L－精氨酸牛成L－胍氨酸，后者釋放NO。他汀類能通過穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞eNOS的mRNA，阻斷低氧介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞eNOS下調(diào)。另一種似沒認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞的小窩蛋白－1(caveolin－1)與eNOS結(jié)合使其失活導(dǎo)致NO合成的減少，而小窩蛋白 1的表達(dá)主要受內(nèi)皮細(xì)胞膽固醇合成的調(diào)節(jié)，所以他汀類在降低膽固醇的同時(shí)起到了提高eNOS的活性的作用。③使KT-1合成減少，有實(shí)驗(yàn)證明阿托伐他汀和辛伐他汀能夠通過抑制ET-1 mRNA轉(zhuǎn)錄的表達(dá)減少ET-1的分泌。④他汀類還能增加環(huán)氧化酶-2(COX-2)的表達(dá)和PGl2的生成。

他汀類通過以上作用致血管內(nèi)皮舒張，增加心肌局部供血，降低心臟泵血的前后負(fù)荷，改善心力衰竭。

2 抗炎癥作用

實(shí)驗(yàn)證明各種原因?qū)е碌男牧λソ叨紩?huì)有炎性細(xì)胞因子分泌的增加，如白細(xì)胞介素－1(IL－1)、白細(xì)胞介素－6(IL－6)、腫瘤壞死因子－α(FNF－α)，而這些物質(zhì)又會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡壞死，且有實(shí)驗(yàn)證明以上細(xì)胞因子能可逆性的抑制離體大鼠心肌的收縮，使心力衰竭進(jìn)一步加重。普伐他汀能有效的減低大鼠體內(nèi)TNF－α，IL－1和血清C反應(yīng)蛋白(CRP)水平。這種作用與他汀類抑制甲羥戊酸途徑中非甾體類生物合成有關(guān)。

3 血管重建作用

心功能不全引起心肌代償性的增生和肥厚，心肌細(xì)胞的生長速度大于毛細(xì)血管的速度導(dǎo)致局部心肌相對供血不足，出現(xiàn)缺血性心肌病。血管重建可改善這種相對供血不足，防止心肌壞死。有離體大鼠心臟毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞(cardiac microvascularendothelial cells，CMEC)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，他汀類能刺激CMEC重建，但這種作用依賴于NO的合成。他汀類能抑制caveolin-1與eNOS之間的相互作用，使NO介導(dǎo)的血管重建激活。熱休克蛋白90(heat shock protein 90，hsp 90)能增加絲氨酸／蘇氨酸激酶介導(dǎo)的Serinell77 eNOS磷酸化，使NO生成增加。他汀類能使hsp90作用增效，激活NO介導(dǎo)的血管重建。但是他汀類的這種作用是雙向性的，低濃度的他汀可以增加毛細(xì)血管生長，但是高濃度則會(huì)削弱其生長，作用機(jī)制尚有爭論。且另有實(shí)驗(yàn)證明他汀類并沒有通過血管重建這一作用來改善心功能，可能與所取的內(nèi)皮細(xì)胞的類型不同有關(guān)。

4 改善心室重構(gòu)

心室重構(gòu)是由于…系列復(fù)雜的分子如：AT－II，TNF－α，ET－1和細(xì)胞機(jī)制導(dǎo)致的心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化，包括心肌細(xì)胞肥大、凋亡、胚胎基因和蛋白的再表達(dá)、心肌細(xì)胞間質(zhì)纖維化等。阿托伐他汀能通過提高NO生物利用度以減少細(xì)胞外基質(zhì)的生成。NO能通過cGMP依賴的I型蛋白激酶信號途徑抑制心肌肥厚和活性T細(xì)胞灰質(zhì)化因子信號途徑，這可能是他汀類抑制心肌肥厚的機(jī)制之一。但是有實(shí)驗(yàn)證明其在eNOS缺損的模型中也有作用，其機(jī)制可能是抑制Racl以及并發(fā)的抗氧化作用引起的。有實(shí)驗(yàn)證明，西立伐他汀能降低I型膠原蛋白的表達(dá)，后者與心肌間質(zhì)纖維化有密切聯(lián)系。

5 改善心功能的臨床與實(shí)驗(yàn)研究

目前對于他汀類改善心功能的實(shí)驗(yàn)主要從增加左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、降低左室舒張末直徑(LVEDD)和左室收縮末直徑(LVESD))等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)對比，炎性因子、利尿鈉肽和eNOS的治療前后的變化。有學(xué)者將108例非缺血性心力衰竭的病人(LVEF≤35％)隨機(jī)分為兩組，一組予阿托伐他汀20mg／d，另一紺予安慰劑，按照隨機(jī)雙盲原則觀察12個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀組的LVEF從0.33±0.05上升到0.37±0.04．LVEDD從(57.1±5.9)mm降低到(53.4±5.1)mm，且血中的紅細(xì)胞超氧化物歧化酶的活性增加，CRP，IL-6和TNF-α均有明顯降低。而且有多宗實(shí)驗(yàn)證明在缺血或非缺血性心力衰竭他汀類都能起效。

6 對心力衰竭的不利因素

雖然目前已有大量實(shí)驗(yàn)證明，他汀類藥物對心力衰竭有有利的一面，但也有實(shí)驗(yàn)證實(shí)心力衰竭病人的低膽固醇水平具有不良預(yù)后衛(wèi)，低血清TC病人具有更惡劣的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、更低的LVEF、更高的NYHA心功能級別和B型利尿鈉肽水平，低血清TC與一年病死率和緊急心臟移植(UT)危險(xiǎn)的增加，這主要與膽固醇參與合成多種類固醇激素有關(guān)。所以目前對他汀類能否用于心力衰竭還有待進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證明。

7 總結(jié)與展望

進(jìn)行性的心力衰竭是臨床高發(fā)和高病死率的一種臨床綜合征，日前對其治療和預(yù)防都有新的進(jìn)展，特別是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類藥物的使用，他汀類對心力衰竭的作用也愈受重視，但也有一定的不利影響：現(xiàn)在的研究對他汀類成為治療心力衰竭的常規(guī)藥物還沒有足夠的證據(jù)，需進(jìn)一步大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

作者簡介：胡靜，現(xiàn)工作于成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院(郵編：250014)；李永新、王衛(wèi)星，工作于成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院。

(本文編輯 王雅潔)