中圖分類號(hào)：R743.3 R255.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1672—1349(2007)05—0427—03

腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是一種發(fā)病率、致殘率及病死率部很高的急性腦血管病。ICH可引起多種繼發(fā)癥狀，如腦水腫、顱內(nèi)高壓、腦疝等，ICH后血腫周圍組織腦水腫的發(fā)生是ICH最為嚴(yán)重的繼發(fā)性損傷，其產(chǎn)生和發(fā)展是導(dǎo)致ICH病情惡化的關(guān)鍵因素。近年來(lái)，有研究表明，ICH早期(24h內(nèi))腦水腫為細(xì)胞能量代謝障礙導(dǎo)致的細(xì)胞毒性腦水腫，而后期(24h后)則是血腦屏障(blood—brain barrier，BBB)破壞所致的血管源性腦水腫，且血管源性腦水腫在ICH后病情的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮著重要作用。現(xiàn)就近年有關(guān)ICH后繼發(fā)血管源性腦水腫的機(jī)制研究綜述如下。

1 炎癥細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)

近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，腦組織并非完全是免疫豁免區(qū)，腦缺血后缺血區(qū)及其周圍組織存在有炎癥反應(yīng)，國(guó)內(nèi)外不同研究均已證實(shí)，ICH后腦組織同樣產(chǎn)生有炎癥反應(yīng)。

1．1腫瘤壞死因子－α(TNF－α)TNF－α是腦損傷后出現(xiàn)的多向性細(xì)胞因子，主要是由激活的單核／巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，有廣泛的生物學(xué)作用。TNF－α主要通過(guò)以下幾種途徑加重ICH后的腦損傷：①大量的TNF－α可直接作用于ICH周圍區(qū)的血管內(nèi)皮細(xì)胞，破壞內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接，影響其通透性而致血管源性腦水腫；②TNF－α本身也可以破壞血腦屏障的完整性并增加其通透性，加重ICH后的繼發(fā)性損傷和腦水腫；③同時(shí)活化的白細(xì)胞可釋放多種炎癥介質(zhì)，如氧自由基、細(xì)胞因子及彈性蛋白酶等，損傷腦組織。

1．2 白細(xì)胞劉春梅等根據(jù)內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子(CD34)是反映血管源性病變的一個(gè)主要指標(biāo)，在組織腫瘤時(shí)由于血管增生而表達(dá)增多，當(dāng)出血及水腫時(shí)則因血管內(nèi)皮破壞而表達(dá)減少的原理，分別觀察大鼠ICH后血腫周圍腦組織的CD34、小膠質(zhì)、白細(xì)胞的動(dòng)態(tài)變化。結(jié)果認(rèn)為ICH后血腫周圍的炎癥細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)參與了ICH后繼發(fā)性血管源性腦水腫的形成，推測(cè)白細(xì)胞可能通過(guò)如下機(jī)制參與BBB破壞，導(dǎo)致血管源性腦水腫；與內(nèi)皮細(xì)胞上的黏附分子相互作用，移行出內(nèi)皮細(xì)胞層，突破BBB第一層機(jī)械屏障；活化的白細(xì)胞還能分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和激活纖溶酶系統(tǒng)，降解細(xì)胞外基質(zhì)而破壞構(gòu)成BBB第二層機(jī)械屏障的基膜；白細(xì)胞還可活化磷脂酶A₂，氧化分解細(xì)胞膜上的花生四烯酸，釋放大量的血管活性物質(zhì)和細(xì)胞毒性酶，介導(dǎo)血管收縮和炎癥反應(yīng)，使BBB進(jìn)一步受到損害，并指出小膠質(zhì)可能參與了1CH后腦損傷的BBB破壞過(guò)程，但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

1．3補(bǔ)體補(bǔ)體系統(tǒng)在腦損傷的炎癥反應(yīng)中同樣起著重要的作用。Homeister等研究表明，ICH后BBB的破壞，血漿內(nèi)補(bǔ)體蛋白進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)是出現(xiàn)腦內(nèi)補(bǔ)體活化的重要條件。吳家冪等認(rèn)為補(bǔ)體參與ICH后腦組織水腫的形成及腦損傷，并由此推測(cè)，ICH后補(bǔ)體級(jí)聯(lián)可能被激活，C9表達(dá)增加，補(bǔ)體成分C9－C5b組成膜攻擊復(fù)合物(MAC)，MAC為大分子復(fù)合物，形成跨膜孔道使大分子物質(zhì)和離子雙向流動(dòng)攻擊神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和血腫內(nèi)的紅細(xì)胞，從而加劇ICH后的繼發(fā)性腦損傷；MAC也可以直接插入神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血腦屏障的破壞。此外，補(bǔ)體成分C3a和C5a能使白細(xì)胞和其他細(xì)胞去顆粒導(dǎo)致血腦屏障破壞；C5a與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合能改變血腦屏障的通透性，使1gG和其他血漿中大分子物質(zhì)滲出進(jìn)入腦組織，引起免疫反應(yīng)，加重腦水腫。

2 水通道蛋白

水通道蛋白(AQP)是近10年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一組膜通道蛋白，廣泛存在于各種生物的細(xì)胞膜上，介導(dǎo)水分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，調(diào)節(jié)BBB對(duì)水分子、K⁺的通透和沖經(jīng)細(xì)胞外間隙的大小。目前在哺乳動(dòng)物體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)10種AQP(AQPO～AQP9)，分布在體內(nèi)不同的組織，其中AQP4是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分布最廣泛的水通道蛋白。研究發(fā)現(xiàn)存伴有BBB破壞的腦水腫局部出現(xiàn)AQP⁴mRNA表達(dá)變化，而在不伴有BBB破壞的彌散性腦損傷的腦水腫中，AQP4 mRNA表達(dá)改變不明顯。通過(guò)AQP4基閃干預(yù)，可影響大鼠腦缺血再灌注損傷后BBB形態(tài)及功能。李燕華等，觀察到ICH后神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞線粒體腫脹、胞核溶解及足突與毛細(xì)血管基膜分離等現(xiàn)象，并與AQP4 mRNA表達(dá)規(guī)律變化相符合，由此認(rèn)為AQP4可以改變BBB的結(jié)構(gòu)與功能。滕偉禹等采用自體非抗凝動(dòng)脈血注入尾狀核法制作大鼠ICH模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在ICH岳6hAQP4mRNA表達(dá)開始升高，3d時(shí)達(dá)到高峰，之后緩慢下降，7d時(shí)仍高于正常水平。這種AQP4mRNA表達(dá)的升高，同時(shí)伴隨著腦水腫的規(guī)律變化，二者呈顯著正相關(guān)，即腦水腫程度隨著AQP4 mRNA表達(dá)的增加而加重。因而他們推測(cè)ICH后町能通過(guò)上調(diào)AQP4 mRNA表達(dá)，增加血腦屏障通透性，參與腦水腫形成。

3 凝血酶

ICH后血液在凝固過(guò)程中所產(chǎn)生的大量凝血酶(TM)對(duì)周圍組織有毒性作用，研究表明，TM在ICH后腦水腫的形成中起再要作用。腦內(nèi)注射TM可誘發(fā)腦水腫形成，但其形成的機(jī)制尚未完全闡明。

關(guān)景霞等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TM對(duì)BBB通透性的影響主要在腦水腫的早期起作用，TM除對(duì)BBB通透性的影響外，TM的細(xì)胞毒性、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)等其他方面的毒性也可能參與腦水腫肜成。組織蛋白酶G(CATG)是蛋白酶活化受體(PAR－1受體)的持砰性抑制劑，該研究亦觀察了CATG對(duì)TM誘發(fā)BBB通透性增加和腦水腫的影響，發(fā)現(xiàn)CATG明顯抑制TM誘發(fā)的BBB通透性增加和腦水腫，說(shuō)明TM增加BBB通透性是TM誘發(fā)腦水腫形成的主要原因；同時(shí)TM對(duì)BBB通透性的影響是通過(guò)PAR－1受體介導(dǎo)的。

4 紅細(xì)胞及血紅蛋白

顱內(nèi)占位效應(yīng)、缺血、神經(jīng)毒性以及血腦屏障的破壞等可能在水腫形成中起一定的作用，有研究表明，血塊回縮和血漿蛋白在ICH后1h內(nèi)的水腫形成中起一定作用，而TM和凝血鏈?zhǔn)椒磻?yīng)則對(duì)ICH后24h內(nèi)的水腫起重要作用，使用TM抑制劑可明顯減輕這一時(shí)期的水腫；而血腫內(nèi)的紅細(xì)胞溶解破裂后，釋放血紅蛋白(Hb)，Hb主要在ICH后3 d起作用，與ICH后的遲發(fā)性腦水腫有關(guān)。孟慶偉等發(fā)現(xiàn)ICH后血腫內(nèi)的紅細(xì)胞所引起的氧化性損傷參與了ICH后遲發(fā)性腦損傷的過(guò)程。蔣輝華等。認(rèn)為腦水腫的嚴(yán)重程度與Hb的濃度旱正相關(guān)，紅細(xì)胞對(duì)ICH后腦水腫形成的影響主要在ICH后第3天，持續(xù)時(shí)間約2d，到第5天左右基本消失，其引起腦水腫的機(jī)制為紅細(xì)胞溶解釋放Hb所致。據(jù)Rcgan等發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)物短暫暴露于Hb并沒(méi)有毒性，但如果暴露超過(guò)1d則可產(chǎn)生隨Hb劑量增加的神經(jīng)元死亡。Hb對(duì)腦組織的毒性作用除求源于其本身外還可來(lái)源于其代謝產(chǎn)物。紅細(xì)胞溶解后釋放的Hb或許是主要的氧化應(yīng)激來(lái)源，釋放的Hb和(或)其分解產(chǎn)物或許是氧化損傷的主要因子，其中血腫釋放的鐵離子可能址自由基產(chǎn)生的主要原因。由于腦組織中富含脂質(zhì)，細(xì)胞膜磷脂中多聚不飽和脂肪酸和飽和脂肪酸的不飽和雙鏈極易受到氧自由綦的攻擊，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，激起自由基連鎖和增殖反應(yīng)，形成一系列的脂質(zhì)自由基及其降解產(chǎn)物MDA，脂質(zhì)過(guò)氧化會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)無(wú)脂膜和亞細(xì)胞器損傷、Na' K'ATPase，Ca²⁺-Mg²⁺ATPase等失活，導(dǎo)致離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，細(xì)胞內(nèi)外離子梯度失衡，大量的水鈉滯留于細(xì)胞內(nèi)；同時(shí)會(huì)破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血腦屏障結(jié)構(gòu)受損，血管通透性增加，從而導(dǎo)致混合性腦水腫，即細(xì)胞毒性腦水腫和血管源性腦水腫。

5 基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶是一組降解細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)分子的鋅、鈣依賴性的中性蛋白酶，MMP－9是MMPs家族的成員，而ECM分子如Ⅵ型膠原、層黏蛋白和纖維連接蛋白等構(gòu)成了毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞基膜，即在顱內(nèi)構(gòu)成了BBB的基膜，如果遭受降解，則BBB遭到破壞，血管通透性增加，導(dǎo)致血管源性腑水腫

Rosenberg等在細(xì)菌膠原酶誘導(dǎo)的大鼠ICH模型上發(fā)現(xiàn)，制模后24 h腦組織含水量和MMP－9含量增加，并伴有富含型膠原的腦血管床基膜的破壞，MMPs抑制劑能顯著降低細(xì)菌膠原酶注射部位外圍的腦含水量，由此推測(cè)大鼠ICH能誘導(dǎo)腦組織合成MMPs。Gursov－Ozdemir等發(fā)現(xiàn)血漿蛋白的滲漏與腦水腫形成同時(shí)發(fā)生，而在沒(méi)有MMP－9的老鼠中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)蚩白質(zhì)滲漏，提示在血腦屏障破壞中有MMP－9的形成Kim等認(rèn)為MMP－9的早期表達(dá)與激活跟早期血腦屏障的破壞有關(guān)。吳家冪等。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ICH后MMP－9表達(dá)并激活，其隨腦出血量增大而表達(dá)增多，由此認(rèn)為在ICH急性期MMP-9參與了腦水腫的形成。許宏偉等認(rèn)為ICHMMP－9的表達(dá)增加可能是ICH后早期引起血腦屏障開收、血管源性腦水腫形成的重要原因之一。MMP－9作為ECM降解酶，可以降解組成微血管基膜的成分，因此推測(cè)MMPs是引起微血管損傷的重要因素，甚至是各種原因引起微血管損傷最終的必由之路。

6 局部腦血流變化

ICH發(fā)生后血腫周圍組織繼發(fā)腦水腫發(fā)生和發(fā)展與血腫尉圍局部血流變化密切相關(guān)，以往有關(guān)ICH周圍組織腦血流變化的研究多集中在ICH亞急性期和慢性期血腫周圍低灌注上，而對(duì)急性期與出血相關(guān)的腦水腫的發(fā)生及其與腦血流變化間的作用關(guān)系知之甚少，但恰在此時(shí)腦組織缺血和神經(jīng)組織變性最有可能發(fā)生，并與ICH病人高死亡率的時(shí)間范圍相一致周劍等采用CT灌注成像方法，在活體狀態(tài)下對(duì)大鼠腦血腫周圍組織腦血流、腦水含量及離子含量進(jìn)行同步定量研究，發(fā)現(xiàn)血腫周圍組織腦水腫的彤成是血腦屏障破壞、細(xì)胞毒性水腫及滲透性活性物質(zhì)共同作用的結(jié)果，ICH早期血腫周圍局部腦血流量下降以及血腫周圍局部腦血容量代償性增加在ICH血管源性腦水腫形成中發(fā)揮著重要作用。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了Maver在臨床1CH研究中提出的“損傷組織再灌注在腦水腫形成中發(fā)揮著巨大作用”這一觀點(diǎn)，同時(shí)也從參數(shù)角度對(duì)在大鼠1CH研究中提出的“大鼠腦在注血后24 h血腫周圍腦水腫形成最為嚴(yán)重”的作用機(jī)制做出了合理解釋。

7 結(jié)語(yǔ)

血腦屏障破壞是血管內(nèi)血清蛋白、水分及各種有害物質(zhì)外滲，激發(fā)血管源性腦水腫的基礎(chǔ)，腦水腫是ICH后神經(jīng)元受第二次打擊的中心環(huán)節(jié)，也是ICH后繼發(fā)性腦損傷的主要標(biāo)志，通過(guò)惡化腦組織的血供和神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境素亂等加重神經(jīng)細(xì)胞損傷。因此，ICH后血腫周圍組織腦水腫特別是血管源性水腫的發(fā)生是腦出血最為嚴(yán)重的繼發(fā)性損傷，其產(chǎn)生和發(fā)展是導(dǎo)致腦出血病情惡化的關(guān)鍵因素。對(duì)于ICH的研究在近年來(lái)得到了廣泛的重視，已在很多方面取得了不少成就，但是迄今為止，臨床上還沒(méi)有能夠極大地改善預(yù)后、減低病死率及致殘率的治療和預(yù)防措施。以上研究提示ICH后諸多因素從多種途徑破壞血腦屏障，產(chǎn)生血管源性腦水腫，加重神經(jīng)組織損傷，為臨床探索有效治療ICH的方法提供了理論依據(jù)。

作者簡(jiǎn)介：陸暉(1960－)，女，畢業(yè)于廣西醫(yī)科大學(xué)，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，教授，現(xiàn)工作于廣西中醫(yī)學(xué)院附屬瑞康醫(yī)院(郵編：530011)；肖俊鋒，現(xiàn)為廣西中醫(yī)學(xué)院在讀研究生。

(本文編輯 王雅潔)