摘 要：促紅細胞生成素（erythropoiesis，EPO）是一種調(diào)節(jié)紅細胞生成的造血因子，因其能提高運動員的耐力而倍受體育界各方人士的關(guān)注。為此，國際奧委會已把EPO列為競技比賽的違禁藥物。本文通過文獻綜述法，從EPO的結(jié)構(gòu)、功能、調(diào)節(jié)機制以及運動對EPO的影響和濫用EPO造成的毒副作用等方面，對EPO及其在體育運動實踐中的應(yīng)用進行了闡述，并對其最新發(fā)展狀況及研究前景做了展望，以期為教練員和運動員正確認識和使用EPO提供幫助。

關(guān)鍵詞： 促紅細胞生成素；運動實踐；應(yīng)用

中圖分類號： G804.7 文章編號：1009-783X(2007)04-0045-02 文獻標識碼： A

Abstract：Erythropoiesis is one of the hematopoietic factors that can regulate the production of erythrocyte.As EPO can heighten the endurance of athletes，it has been widely noted by sports scholars.As a result，EPO has been considered as doping materials by the International Olympic Committee.By means of literature review，the authors try to elaborate on the structure，function and the regulating mechanism of EPO.Meanwhile，the effect of exercise on the content of EPO and the side-effect caused by abuse of EPO are examined.The application of EPO in athletic practice is discussed and its up-to-date development and research prospect are looked into.The purpose is to provide references for the proper realization and use of EPO by both trainers and athletes.

Key words：Erythropoiesis;Athletic practice;Application

促紅細胞生成素（erythropoiesis，EPO）是一種調(diào)節(jié)紅細胞生成的造血因子，主要由腎臟皮、髓質(zhì)交界處的腎小管旁細胞分泌，屬于細胞因子-1家族^[1]。EPO的主要生物學作用為促進紅系祖細胞分裂、分化為成熟的紅細胞（erythrocyte，RBC），進而增加循環(huán)血液中的RBC數(shù)量。重組人促紅細胞生成素（recombinant human erythropoietin，rHuEPO）是一種運用基因重組技術(shù)開發(fā)的重組激素類藥物，在臨床上被廣泛運用于治療各種原因引起的貧血，如：腎性貧血、癌性貧血、新生兒貧血、獲得性免疫缺陷綜合癥等^[2］。

運動性貧血是發(fā)生在從事大強度訓(xùn)練的運動員中的一種常見疾病。這種疾病嚴重影響運動能力、訓(xùn)練效果、運動后的恢復(fù)及免疫功能，有時還成為過度訓(xùn)練的誘因^[3]。由于EPO不僅能通過增加RBC的數(shù)量而提高運動員的攜氧能力，而且能治療貧血，故其一經(jīng)問世便倍受體育各界人事的高度重視，被廣泛應(yīng)用在體育運動實踐尤其是競技體育中^[4]。本文通過文獻綜述法，從EPO的生物學作用、調(diào)節(jié)機制、運動對EPO的影響以及濫用rHuEPO對運動員造成的毒副作用等方面，對EPO/rHuEPO在體育運動實踐中的應(yīng)用進行了闡述，并對其最新

發(fā)展狀況及研究前景做了展望，以期為教練員和運動員正確認識和使用rHuEPO提供幫助。

1 EPO

1.1 EPO和rHuEPO概述

早在本世紀50年代，動物實驗就顯示了EPO活性的存在，以后又確定EPO主要由腎組織產(chǎn)生。切除雙腎后，血漿中EPO的濃度急劇降低。用分子生物學手段進一步證明，從腎組織細胞中已提取出編碼EPO的mRNA和cDNA，還確定EPO基因定位在7號染色體上。近年來，有跡象提示人類的某些血液病，如再生障礙性貧血是紅系祖細胞上EPO受體有缺陷所致。正常情況下，血液EPO水平保持在4×10-3-24×10-3u/ml，再生障礙性貧血患者因組織嚴重缺氧，血液EPO水平可高達10U/ml。早年從再生障礙性貧血病人的尿中、胎腎細胞的培養(yǎng)液中可獲得較多的EPO^[1]。1985年應(yīng)用基因重組技術(shù)，首次獲得rHuEPO^[4]。1989年，rHuEPO用于臨床。rHuEPO與EPO作用極為相似，可以明顯增加人體的RBC數(shù)量及Hb含量，進而提高人體運輸氧的能力和最大攝氧量^[4]。

人類EPO(包括rHuEPO)含有165個氨基酸，分子量為34.4KD，是一種熱穩(wěn)定（80℃）的糖蛋白。EPO基因含5個外顯子和4個內(nèi)含子，定位于7號染色體長臂（7q11-12），全長3000個堿基對。胚胎期，EPO由肝臟產(chǎn)生，而成人EPO的85～90%來源于腎臟，10%在肝臟產(chǎn)生，及其少量來自腦、肺、睪丸。EPO受體主要分布于骨髓造血干細胞，其次也分布在神經(jīng)細胞、膠質(zhì)細胞和血管內(nèi)皮細胞上^[1]。

1.2 EPO的生物學作用

眾所周知，EPO可促進骨髓紅系祖細胞向前體細胞分化，加速這些細胞的增殖，結(jié)果使骨髓中能合成Hb的幼RBC數(shù)量增加，網(wǎng)織RBC加速從骨髓釋放，使RBC的總體攜氧能力增加。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，EPO除具有經(jīng)典的造血功能外，還有一些非造血功能且這些功能正日益引起研究者的關(guān)注。如已證明，EPO具有抗炎癥^[5]和心肌保護作用^[6]；能治療部分自身免疫系統(tǒng)疾病和血液疾病^[7]；避免外科手術(shù)輸血并促進術(shù)后創(chuàng)口愈合^[7]；有助于提高抗惡性腫瘤療效等^[7]。

1.3 EPO的調(diào)節(jié)機制

大多數(shù)學者公認，缺氧是刺激EPO產(chǎn)生的主要和直接因子。機體在正常情況下，缺氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）被水解和降解，而當缺氧時，腎小管間質(zhì)細胞周圍氧分壓下降，HIF-1被激活，HIF-1與EPO基因3’增強子中的site1相結(jié)合，EPO基因轉(zhuǎn)錄增加。黃麗英等采用ELISA和RT-PCR等分子生物學技術(shù)，證實低氧應(yīng)激后，大鼠血清EPO水平和腎臟EPOmRNA均顯著升高。提示，低氧應(yīng)激血清EPO水平和腎臟EPOmRNA表達升高是機體自我保護機制之一^[8]。

2 運動對EPO的影響

2.1 長時間運動對EPO的影響

運動時，機體代謝增加，氧消耗增加，易導(dǎo)致缺氧，故運動對EPO影響的研究已成為近年來運動醫(yī)學領(lǐng)域的一個研究熱點。Roecker等人報道，比賽前，馬拉松女運動員EPO的基礎(chǔ)值是13.7U/L，運動后即刻15分鐘和第1天，EPO含量未見變化，第3天，EPO含量顯著增加，第8天則下降，與比賽前相比無顯著差異。提示，馬拉松比賽后第3天EPO的增加可能是運動后紅細胞壓積（hematocrit value，HCT）增加的原因^[9]。

2.2 低氧訓(xùn)練對EPO的影響

低氧訓(xùn)練可以增加機體對暫時性氧缺乏的生理適應(yīng)，提高運動成績。在低氧訓(xùn)練中，缺氧和能量的大量消耗及血液的重新分配，使機體的部分組織和細胞處于一種相對缺血和缺氧的狀態(tài)。機體組織與細胞在低氧習服適應(yīng)中是否產(chǎn)生某些特異性物質(zhì)，以及他們在低氧習服適應(yīng)中的作用是高原醫(yī)學所關(guān)注的一個熱點，正逐漸被人們所關(guān)注。Rodrigue等人報道，間歇性缺氧導(dǎo)致EPO上升的峰值低于持續(xù)性低氧刺激。提示，缺氧導(dǎo)致EPO分泌增加具有時間依賴性^[10]。

2.3 高住低訓(xùn)(Hilo訓(xùn)練法)對EPO的影響

雖然低氧訓(xùn)練已被廣泛運用于耐力性運動項目，以提高運動員的競技能力，并普遍認為具有良好的提高耐力的效果。但運動員的肌肉因長期缺氧易萎縮且易發(fā)生過度訓(xùn)練。目前在低氧訓(xùn)練的基礎(chǔ)上誕生出一種高住低訓(xùn)(Hilo訓(xùn)練法)訓(xùn)練法。

Hilo訓(xùn)練法是讓運動員居住在高原或人工低氧環(huán)境下，訓(xùn)練在平原或較低高度的地方^[11]。從理論上講，這種訓(xùn)練法能解決高原訓(xùn)練法中的一些不足之處。Hilo訓(xùn)練法一經(jīng)提出，立即引起有關(guān)專家、學者們的注意。美國、芬蘭、日本、澳大利亞等國家很快在這方面投資，作了很多基礎(chǔ)研究并開始轉(zhuǎn)向應(yīng)用。從發(fā)展來看，Hilo訓(xùn)練法有取代高原訓(xùn)練法的趨勢。

研究表明，在高住低練中，運動員血清EPO水平顯著增加且增加的幅度與缺氧的程度有關(guān)，即具有海拔依賴性。Wehrlin報道，運動員在海拔4500m的高度上徒步旅行2～3天，血清EPO比常氧環(huán)境下升高300%左右；而暴露在3700m處時，則升高250%左右，暴露在1900m處時，僅升高30%^[11]。同樣GeRili和Robach都報道，只要將平原運動員暴露在高于2000m的海拔，特別是5000m時，血清EPO濃度的升高極顯著^[12-14]。

3 EPO在體育運動實踐中的應(yīng)用

3.1 EPO在運動性貧血中的應(yīng)用

運動性貧血是由于劇烈運動引起外周血中單位容積內(nèi)Hb的濃度、RBC記數(shù)及RCV顯著下降而低于正常值的現(xiàn)象。運動性貧血不僅嚴重影響運動員運動技能的發(fā)揮和運動成績的提高，而且對身體有害。由于低氧可以刺激EPO的分泌，對Hb的提高具有積極意義，那么能否借助低氧環(huán)境的干預(yù)進行預(yù)防運動性貧血，特別是把低氧訓(xùn)練與預(yù)防運動員Hb低下有機結(jié)合起來，應(yīng)用于運動訓(xùn)練實際，是一種值得嘗試的方法。這一設(shè)想已在動物實驗中得到證實。翁錫全等報道，將運動性貧血大鼠暴露在人工常壓低氧環(huán)境下3周后，其血清EPO含量顯著高于常壓恢復(fù)組。提示，低氧暴露能刺激腎臟生成EPO，進而促進Hb的含量，有助于運動性Hb低下的恢復(fù)^[3]。

3.2 EPO對運動員的毒副作用

20世紀90年代，人工合成的rHuEPO開始被用做體育訓(xùn)練及競賽中的輔助藥物，借以提高運動員的體能。但是rHuEPO在改善運動員運動能力的同時，對運動員的身心健康也造成了很大的傷害，尤其是在長期服用或一次性過量服用此藥的情況下。實踐證明，運動員超大劑量使用rHuEPO，可導(dǎo)致RBC、Hb含量過度增加，當Hb含量超過55%時，血液粘滯度增高，血流變慢，加上運動脫水、環(huán)境壓力和不合理的醫(yī)務(wù)監(jiān)督，使Hb升高至70%以上時，血流速度過慢，引起工作缺氧，導(dǎo)致靜脈微血栓形成，從而引起肺栓塞、中風、死亡^[15]。如：早期的一項來自德國的報告表明，有18名自行車運動員的死亡與rHuEPO的濫用有關(guān)。為了維護體育比賽的公平競爭目的，更為了運動員的身心健康，1990年，國際奧委會把EPO列為違禁藥物。

3.3 EPO的檢測

在結(jié)構(gòu)上，rHuEPO與人體自然生成的EPO幾乎沒有區(qū)別，具有相同的功效。RHuEPO的半衰期很短（平均約為6小時），注射后會較快地從人體中消失，這給檢測運動員是否服用rHuEPO增添了難度。目前EPO的主要檢測途徑是尿檢和血檢。尿檢主要是檢測尿液中纖維蛋白和纖維蛋白原的降解產(chǎn)物的含量。通過尿檢通常只能檢測出近三天內(nèi)使用rHuEPO者。血檢主要是通過檢測間接指標的含量來查明運動員是否使用rHuEPO。血清EPO和可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（soluble transferrin receptor，sTfR）的含量被認為是檢測運動員濫用rHuEPO的間接生物標志分子^[16]。

高原訓(xùn)練能刺激運動員EPO的合成，而服用rHuEPO也可以提高運動員的EPO含量，采用等電聚焦和雙向免疫印跡等分子生物學方法，目前已經(jīng)可以將高原訓(xùn)練造成的EPO含量的增高與服用rHuEPO導(dǎo)致的血液綜合指標的超標區(qū)分開來^[16]。這樣既可以不使偷用EPO的運動員漏網(wǎng)，也可使清白的運動員不受蒙冤，充分體現(xiàn)人文奧運的精神。

4 小結(jié)

現(xiàn)代競技體育的競爭其實就是科技的競爭，如何有效提高耐力項目運動員的耐力水平一直是體育科研人員面對的一個重要問題。 因此， 從提高運動員攜氧能力的角度出發(fā)，如何安排運動員低氧訓(xùn)練以增加內(nèi)源性EPO的含量，會是運動醫(yī)學界的一個熱點問題。

參考文獻：

［1］Jelkmann W.Erythropoietin［J］.J Endocrinol Invest，2003，26(9)：823-827.

［2］周剛.重組人促紅細胞生成素及其檢測［J］.四川體育科學，2002，2：11-14.

［3］翁錫全，余群，徐國琴，等.低氧暴露對運動誘導(dǎo)的血紅蛋白低下大鼠紅細胞參數(shù)和某些造血因子的影響［J］.中國運動醫(yī)學雜志，2006，25（5）：538-542.

［4］Gareau R.Erythropoietin abuse in athletes［J］.Nature，1996，38：113.

［5］王偉，肖穎彬.促紅細胞生成素的抗炎作用研究進展［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2006，6（2）：93-95.

［6］秦川，肖穎彬.促紅細胞生成素心肌保護作用的研究進展.中國胸心血管外科臨床雜志，2006，13（2）：113-116.

［7］姚小丹.促紅細胞生成素的新用途.腎臟病與透析腎移植雜志，2006，15（4）：348-349.

［8］黃麗英，翁錫全，徐國琴.低氧運動對大鼠促紅細胞生成素的影響［J］.廣州體育學院學報，2006，26（1）：44-47.

［9］Roecker L，Kowoll R，F(xiàn)raszl W，et al.Observation of serum erythropoietin concentrations in female athletes for up to eight days after a marathon run［J］.Clin Lab，2006，52(9-10)：511-513.

［10］Rodrigue FA，Casas H，Casas M，et al.，Effect of short term intermittent exposure to hypobaric hypoxia on aerobic performance capacity and erythropoiesis［J］.Med Sci Sports Exerc，1997，2：483-487.

［11］Wehrlin JP，Zuest P，Hallen J，et al.Live high-train low for 24 days increases hemoglobin mass and red cell volume in elite endurance athletes［J］.J Appl Physiol，2006，100(6)：1938-1945.

［12］Ge RL，Chen QH，Wang LH，et al..High exercise performance and lower VO2max in Tibetan than Han residents at 4700m［J］.J Appl Physiol，1994，77：684-691.

［13］Robach P，Schmitt L，Brugniaux JV，et al.Living high-training low:effect on erythropoiesis and aerobic performance in highly-trained swimmers［J］.Eur J Appl Physiol，2006，96(4)：423-433.

［14］Robach P，Schmitt L，Brugniaux JV，et al.Living high-training low effect on erythropoiesis and maximal aerobic performance in elite Nordic skiers［J］.Eur J Appl Physiol，2006，97(6)：695-705.

［15］Abellan R，Ventura R，Pichini S，et al.Effect of physical fitness and endurance exercise on indirect biomarkers of recombinant erythropoietin misuse［J］.Int J Sports Med，2006，28(1)：9-15.

［16］Beullens M，Delanghe JR，Bollen M.False-positive detection of recombinant human erythropoietin in urine following strenuous physical exercise［J］.Blood，2006，107(12)：4711-4713.