摘 要：絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)系統(tǒng)(mitogen activated protein kinase，MAPKs)在細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)中起著很重要的作用，其中以p38研究得最為深入。:運(yùn)動(dòng)是一個(gè)非常重要的刺激因素，可對(duì)骨骼肌中的多種代謝和轉(zhuǎn)錄過程起調(diào)節(jié)作用。MAPK信號(hào)級(jí)聯(lián)中有多種獨(dú)立的信號(hào)途徑參與了骨骼肌運(yùn)動(dòng)性適應(yīng)的細(xì)胞調(diào)控過程，對(duì)骨骼肌中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)、工作肌的可塑性等產(chǎn)生影響。運(yùn)動(dòng)能夠激活骨骼肌中MAPKs信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)。不同運(yùn)動(dòng)方式、不同類型的肌肉可以影響到MAPKs的激活，而且激活后MAPKs具有不同的時(shí)相性。MAPKs對(duì)運(yùn)動(dòng)后骨骼肌的適應(yīng)性變化具有重要作用。

關(guān)鍵詞： 運(yùn)動(dòng)；絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)系統(tǒng)；骨骼肌、p38MAPK

中圖分類號(hào)： 文章編號(hào)：1009-783X(2007)04-0042-03 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A

Abstract：MAPKs play important roles in cell signaling pathways.Within p38 became warmer point studies and are better known.Exercise is a very important stimulant aspect，it can regulate metabolize and transcription in skeletal muscle.There have many independent signal paths in MAPK cascade that take part in adapt of skeletal muscle during the cell regulation.These could have effects on glucose transport，insulin signal diversion，k+ transport and so on.Exercise can stimulate MAPKs.Different kinds of exercise and different types of skeletal muscle effect on stimulating MAPKs.MAPKs are involved in skeletal muscle adaptation and have different time courses after exercise.

Key words：exercise;MAPKs;skeletal muscle、p38MAPK

絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)系統(tǒng)(MAPKs)是一組非常保守的絲氨酸(蘇氨酸)雙重磷酸化蛋白激酶家族，它存在于大多數(shù)原核生物和所有真核生物中，在細(xì)胞生物信號(hào)傳導(dǎo)中起著非常重要的作用。細(xì)胞的生物信號(hào)傳導(dǎo)是指細(xì)胞受到胞外的各種刺激后，通過細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)分子的逐級(jí)傳遞，最終產(chǎn)生一系列細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核生理生化變化的過程，包括對(duì)細(xì)胞增殖、分化、凋亡基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)作用^[1]。經(jīng)典的MAPK激活途徑是一種瀑布性的反應(yīng)鏈:MAPK激激酶(MAPKKK)→MAPK激酶(MAPKK)→MAPK［1］。MAPK家族由5種亞類組成:ERK1/2、JNK/SAPK、p38、ERK3/4、ERK5。其中以p38研究的最深入^[2]。

p38信號(hào)途徑主要是在紫外線、致病微生物和高滲情況下激活并在其中起重要作用^[3]。下面著重論述。

1 運(yùn)動(dòng)與MAPK介導(dǎo)的信號(hào)系統(tǒng)

1.1 MAPK信號(hào)系統(tǒng)功能、分類

細(xì)胞絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與了細(xì)胞生長、發(fā)育、分裂及細(xì)胞間的功能同步等多種生理過程，在維持細(xì)胞的正常功能中起重要作用。細(xì)胞外刺激致細(xì)胞出現(xiàn)相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)，其間通過了MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑多級(jí)激酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，其中包括3個(gè)關(guān)鍵激酶:MAPK、MAPKK和MAPKKK。MAPKKK對(duì)MAPKK的絲氨酸、蘇氨酸雙位點(diǎn)磷酸化而將其活化，進(jìn)而MAPKK又對(duì)MAPK進(jìn)行蘇氨酸、絲氨酸雙位點(diǎn)磷酸化活化^[4]。真核細(xì)胞中，已確定出四條MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，即細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)的蛋白激酶1/2(ERK1/2)途徑、c-jun氨基端激酶(JNK)途徑、p38途徑和ERK5途徑，這些途徑對(duì)細(xì)胞肥大、炎癥、凋亡、糖代謝和基因轉(zhuǎn)錄等均有調(diào)節(jié)作用^[5-7]。

1.2 MAPK的活性調(diào)節(jié)

MAPK有兩個(gè)特點(diǎn):①通過VⅢ區(qū)域蘇氨酸、酪氨酸雙位點(diǎn)磷酸化活化;②是由脯氨酸介導(dǎo)的Ser/Thr蛋白激酶，具有最小共同靶序列Ser/Thr。MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路多級(jí)激酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)包括順序激活的三個(gè)關(guān)鍵激酶:MAPK激酶的激酶(MAPKKK或MEKK)→MAPK激酶(MAPKK，MEK或MKK)→MAPK、MAPKKK對(duì)MAPKK的蘇氨酸(T)、酪氨酸(Y)進(jìn)行雙位點(diǎn)磷酸化活化，進(jìn)而MAPKK又對(duì)MAPK進(jìn)行蘇氨酸、酪氨酸雙位點(diǎn)磷酸化活化。而每一種MEK可被至少一種MEKK激活，每一種MAPK又可被不同的MEK激活，使MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)構(gòu)成一個(gè)復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)^[8]。

2 p38MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

2.1 p38MAPK的發(fā)現(xiàn)與分型

p38MAPK是由360個(gè)氨基酸組成的38000u酪氨酸磷酸化蛋白激酶。它是1993年Brester等在研究高滲環(huán)境對(duì)酵母的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)的。對(duì)p38MAPK基因和蛋白質(zhì)序列分析發(fā)現(xiàn)p38基因與啤酒酵母HOG 1基因編碼的MAPK分子有52.3%的同源性。p38MAPK可被MAPK的激活同源物MKK3活化，MKK3與酵母HOG 1上游的激活物PBS 2序列相似，更加說明p38MAPK與酵母HOG1系統(tǒng)具有同源性。新近資料表明p38MAPK存在6種異構(gòu)形式。即P38MAPKα1/α2、p38MAPKβ1/β2、p38MAPKγ和p38MAPKδ。p38MAPKα和p38MAPKβ普遍表達(dá)，p38MAPKγ主要在肌肉中表達(dá)，p38MAPKδ主要在腺體組織中表達(dá)。與其他幾種異構(gòu)體不同，p38MAPKδ對(duì)p38MAPK抑制劑SB203580不敏感^[9]。

2.2 p38MAPK的活性調(diào)節(jié)

研究發(fā)現(xiàn)，紫外線照射、促炎細(xì)胞因子(TNF-a、IL-1)、應(yīng)激刺激(H₂Ov、熱休克、高滲環(huán)境、蛋白合成的抑制劑、缺血/再灌注等)以及脂多糖(LPS)與G⁺細(xì)菌細(xì)胞壁成分均可激活p38MAPK。p38MAPK還參與了GLUT4的激活。

2.3 p38MAPK信號(hào)通路的級(jí)聯(lián)調(diào)控

p38MAPK信號(hào)通路的上游激活物是MKK3(即MAPKK3)、MKK4及MKK6，其中MKK3、MKK6僅特異性激活p38MAPK。MKK3、MKK6可被MKK5激活，由此確定了下述信號(hào)傳導(dǎo)路線MKK5→MKK3/MKK6→p38MAPK。除了MKK5之外，其他調(diào)節(jié)p38MAPK活性的MAPKKK類可能包括TAK、ASK、MLK3和DAK。TAK可激活MKK4來活化p38MAPK;MKK4也可以在離體化學(xué)測定或培養(yǎng)細(xì)胞共轉(zhuǎn)染后激活p38MAPK，但無直接證據(jù)表明MKK4是p38MAPK的生理激活物。MLK3可通過磷酸化MKK3與MKK6激活p38MAPK。ASK1是最近發(fā)現(xiàn)的MAPKKK類激酶，在TNF和Fas誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中起關(guān)鍵作用^[10]。

3 運(yùn)動(dòng)對(duì)p38MAPK的影響

1996年，Goodyear等^[11]首次報(bào)道了運(yùn)動(dòng)對(duì)大鼠骨骼肌細(xì)胞p38信號(hào)分子有激活作用。近年來，眾多學(xué)者就運(yùn)動(dòng)和肌肉收縮對(duì)MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)各途徑的調(diào)節(jié)作用進(jìn)行了大量研究，并取得了顯著的成果。其中，多數(shù)研究集中在運(yùn)動(dòng)和肌肉收縮調(diào)節(jié)MAPKs的活性方面^[12]。文獻(xiàn)報(bào)道在大鼠跑步、離體收縮、肌肉拉長以及人在自行車運(yùn)動(dòng)和馬拉松跑后骨骼肌激活p38信號(hào)途徑^{[12，13，14]}。

有許多研究表明，MAPK信號(hào)級(jí)聯(lián)途徑參與了多種細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)。生長因子、細(xì)胞因子、缺氧、胞內(nèi)鈣離子的變化和機(jī)械應(yīng)力等都可以刺激MAPK信號(hào)級(jí)聯(lián)，其中有許多與運(yùn)動(dòng)相關(guān)聯(lián)。即使是一次運(yùn)動(dòng)后，骨骼肌也會(huì)產(chǎn)生基因轉(zhuǎn)錄水平的一過性改變，這涉及到了骨骼肌中多種信號(hào)級(jí)聯(lián)過程^[6]。通過MAPK級(jí)聯(lián)，很可能會(huì)將肌肉收縮引起的力學(xué)和生化刺激轉(zhuǎn)變成一個(gè)適當(dāng)?shù)募?xì)胞內(nèi)反應(yīng)。目前研究表明，有三種MAPK途徑可以被運(yùn)動(dòng)和肌肉收縮所激活，即ERKs、JNKs和p38MAPK。研究發(fā)現(xiàn)，在長時(shí)間劇烈運(yùn)動(dòng)(如馬拉松)后，屬于SAPK的p38MAPK和JNK以及它們的上游激酶MEK4(ERK激酶4)和MEK6均有一過性升高，說明SAPK級(jí)聯(lián)也參與了骨骼肌對(duì)激烈運(yùn)動(dòng)的反應(yīng)。馬拉松跑后p38MAPKr的磷酸化可以升高4倍，但p38MAPK的磷酸化和活性均無變化^[15]。此外，運(yùn)動(dòng)對(duì)p38MAPK磷酸化的刺激效應(yīng)可以至少持續(xù)3h，在伴有胰島素刺激下可以一直保持很久。說明運(yùn)動(dòng)后骨骼肌對(duì)胰島素的敏感性升高可能有p38MAPK的作用^[16]。70%VO₂max強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)30min后就會(huì)有p38MAPK磷酸化的升高并持續(xù)60min，p38MAPK磷酸化在運(yùn)動(dòng)停止后的工作肌中也有增加，表明運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的p38MAPK磷酸化是由局部和整體共同調(diào)節(jié)的，但它的循環(huán)特性還有待于證實(shí)^[17]。

大鼠跑臺(tái)訓(xùn)練或其骨骼肌進(jìn)行負(fù)重運(yùn)動(dòng)、體外收縮、原位收縮、被動(dòng)伸長等刺激后，骨骼肌細(xì)胞p38MAPK分子被激活^[18]。人體進(jìn)行功率自行車運(yùn)動(dòng)和馬拉松跑后，骨骼肌細(xì)胞p38MAPK同樣被激活。運(yùn)動(dòng)激活p38MAPK分子的同時(shí)，也激活下游的信號(hào)分子MAPKAPK-2^［11]，但運(yùn)動(dòng)過程中PKC不參與p38MAPK途徑上游的信號(hào)傳遞，提示運(yùn)動(dòng)對(duì)p38MAPK途徑的作用存在特殊的級(jí)聯(lián)激活機(jī)制。運(yùn)動(dòng)對(duì)p38MAPK途徑級(jí)聯(lián)激活與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)呈正相關(guān)。高血糖狀態(tài)下，運(yùn)動(dòng)可以激活骨骼肌的JNK和p38MAPK激酶信號(hào)傳導(dǎo)途徑，提示JNK和p38MAPK激酶的激活可能參與了骨骼肌對(duì)葡萄糖吸收、糖原的合成過程^[12]。有文獻(xiàn)報(bào)道，p38MAPK可能通過提高GLUT4的內(nèi)在活性來改善胰島素的敏感性，從而增加葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)與攝取^[13]。最近運(yùn)動(dòng)對(duì)MAPK信號(hào)途徑的調(diào)節(jié)越來越受到重視，p38MAPK被視為MAPK的下游激酶，抑制p38MAPK活性或表達(dá)無生物活性的p38MAPK均可抑制MAPK激活所致的糖轉(zhuǎn)運(yùn)。因此p38MAPK還可能參與了運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的非胰島素依賴的糖轉(zhuǎn)運(yùn)。

研究表明離體大鼠的骨骼肌中和p38MAPK磷酸化的增加主要是由于應(yīng)力變化所致;而與收縮相關(guān)的代謝和離子分布的變化，如活性氧產(chǎn)生、較高的機(jī)械應(yīng)力性應(yīng)激對(duì)p38MAPK的磷酸化有影響^[14]。ROS可通過引起細(xì)胞脂質(zhì)過氧化或調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。ROS可激活p38MAPK通路，參與靶細(xì)胞損傷過程，在急性炎癥性疾病如SIRS、ALI、MODS中起重要作用。

運(yùn)動(dòng)通過激活MAPKs上游因子來激活MAPKs途徑，比如:運(yùn)動(dòng)可以激活ERK1/2的上游因子MEK1/2、Raf1、下游因子RSK2、MSK1/2，激活MEK1/2對(duì)于ERK1/2是關(guān)鍵，因此用MEK1/2的抑制劑PD-98059能阻止運(yùn)動(dòng)所致的ERK1/2及其下游底物RSK2和MSK1/2磷酸化;運(yùn)動(dòng)能夠激活骨骼肌JNK的上游因子MEKK1和MKK4;運(yùn)動(dòng)還可以激活p38的上游因子MAPKAPK-2^[15]。

4 p38對(duì)運(yùn)動(dòng)后骨骼肌的影響

p38對(duì)運(yùn)動(dòng)后骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取有調(diào)節(jié)作用。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)用p38的拮抗劑SB-203580可以明顯降低運(yùn)動(dòng)后骨骼肌對(duì)葡萄糖攝取，提示p38與骨骼肌運(yùn)動(dòng)后葡萄糖的攝取有關(guān)。其中可能的機(jī)制是：p38可以參與運(yùn)動(dòng)激活細(xì)胞肌肉中GLUT-4，參與應(yīng)激狀態(tài)下骨骼肌細(xì)胞葡萄糖的攝取;p38能夠提高運(yùn)動(dòng)后骨骼肌對(duì)胰島素的敏感性^[17]。p38對(duì)肌肉的生長具有獨(dú)特的作用^[18]，p38能夠激活肌細(xì)胞生長因子(MEF2C)和(MyoD)刺激肌細(xì)胞的肥大;而且p38通過MEF2C在一定程度上促進(jìn)肌肉細(xì)胞的分化^[19]。

總而言之，運(yùn)動(dòng)可以提高骨骼肌中MAPKs的活性，MAPKs可以對(duì)運(yùn)動(dòng)后骨骼肌適應(yīng)性變化產(chǎn)生重要的作用。目前，對(duì)于運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度與MAPKs的研究還不多，有許多問題有待于研究，比如，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度與MAPKs活性之間的關(guān)系；運(yùn)動(dòng)后其他器官M(fèi)APKs活性的變化等問題，深入研究運(yùn)動(dòng)與MAPKs的相互影響有助于了解運(yùn)動(dòng)后機(jī)體適應(yīng)性變化的機(jī)制。

5 小結(jié)

運(yùn)動(dòng)的骨骼肌中可能會(huì)有多種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化:①血流增快導(dǎo)致更多的激素樣因子傳送到骨骼肌，從而激活了受體介導(dǎo)的信號(hào);②從收縮的骨骼肌中釋放出自分泌和旁分泌因子，刺激了細(xì)胞表面受體，從而激活了MAPK級(jí)聯(lián);③在運(yùn)動(dòng)中肌肉收縮本身就會(huì)改變骨骼肌的內(nèi)環(huán)境，從而引發(fā)了細(xì)胞自穩(wěn)態(tài)的波動(dòng)。這些細(xì)胞水平和分子水平的反應(yīng)可以轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的適應(yīng)。

神經(jīng)、細(xì)胞因子、自分泌和旁分泌的物質(zhì)、激素、體溫、血液循環(huán)的改變、肌肉中體液分布的改變引起了多種因子的濃度變化等等都與運(yùn)動(dòng)性適應(yīng)有關(guān)。從信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)這一調(diào)控網(wǎng)絡(luò)來認(rèn)識(shí)運(yùn)動(dòng)的骨骼肌，為我們更全面地認(rèn)識(shí)運(yùn)動(dòng)的適應(yīng)提供了一個(gè)新的角度。

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