摘 要：細(xì)胞凋亡是當(dāng)前生物醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)，JNK(c-Jun 氨基末端激酶)是絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)家族中轉(zhuǎn)導(dǎo)并調(diào)控細(xì)胞凋亡信號的重要信號通路，本文主要介紹JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展及運(yùn)動與JNK信號通路。

關(guān)鍵詞： JNK；絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)；細(xì)胞凋亡；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

中圖分類號：文章編號：1009-783X(2007)04-0038-04 文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A

Abstract：The study of cell death is currently a hot issue in the field of bio-medicine.JNK，as a member of the mitogen-activated protein kinase，is an important signal pathway to perform transduction and adjust the signal of cell death.This study tends to introduce mainly the research progress of JNK signal transduction pathway and cell death and the effects of exercise on JNK signal pathway.

Key words：JNK;Mitogen-activated protein kinase;Cell death;Signal transduction

絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）是生物體內(nèi)重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，是信號從細(xì)胞表面?zhèn)鲗?dǎo)到細(xì)胞核內(nèi)部的重要傳遞者。目前，已在哺乳動物細(xì)胞克隆和鑒定了細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK) 、c-Jun 氨基末端激酶(JNK) 、p38 和ERK5或BMK1等4個MAPK 亞族^[1]。JNK信號通路是MAPK中重要的通路之一，又被稱為應(yīng)激激活蛋白激酶，參與細(xì)胞應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，F(xiàn)as，TNF誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡以及近年來發(fā)現(xiàn)的化療藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡等。

1 JNK信號通路

1.1 JNK的生物學(xué)特征和功能

JNK是位于胞質(zhì)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它包含雙磷酸化功能區(qū)Thr-Pro-Tyr，與c-Jun N末端的活化區(qū)結(jié)合并使其第63、73位絲氨酸殘基磷酸化，JNK的活化是通過其氨基酸殘基磷酸化，一旦被激活，胞漿中的JNK移位到細(xì)胞核。在脊椎動物，JNK由JNK1、JNK2 和JNK3 組成，JNK1，JNK2的表達(dá)具有廣泛性，JNK3局限于腦^[2]。分別由JNK激酶1、2(MKK4，MKK7)激活，活化的JNK可以和轉(zhuǎn)錄因子ATF2及c-Jun的氨基末端區(qū)域結(jié)合，使轉(zhuǎn)錄因子的活性區(qū)域發(fā)生磷酸化。轉(zhuǎn)錄因子ATF2、c-Jun屬于亮氨酸拉鏈家族成員，它們以同二聚體或異二聚體的形式和許多基因啟動子上的AP-1( activator p rotein-1)和AP-1樣位點(diǎn)結(jié)合，提高AP-1的轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)基因的表達(dá)和蛋白質(zhì)的合成。

1.2 JNK激活因素

許多種刺激因素可以激活JNK，其中生長因子有血管緊張素Ⅱ、PDGF、FGF，細(xì)胞因子有腫瘤壞死因子-a(TNF－a) 、白介素-1 ( IL－1)、CD145，應(yīng)激因子有LPS、機(jī)械應(yīng)激、紫外線照射、氧化應(yīng)激、高滲透壓，還有其它如化療藥物^[3，4]、一氧化氮、高糖、凝血酶等^[6]。MKK7、MKK4是MKKs中JNK激活特定的激酶，JNK可以通過各種特定蛋白的去磷酸化而失活。JNK的活性可以被JIP-1、NF-kB抑制^[6，7]。

1.3 JNK作用底物

各種刺激因素激活JNK可以誘導(dǎo)凋亡可能與其轉(zhuǎn)錄因子的激活有關(guān)，JNK激活后可調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子AP - 1 蛋白，如c - Jun、JunB 、JunD 和ATF2，提高轉(zhuǎn)錄活性。被磷酸化的位點(diǎn)Ser/ Thr - Pro 都位于轉(zhuǎn)錄因子的活性區(qū)。JNK磷酸化c - Jun 的Ser 63 和Ser 73 位點(diǎn)。在環(huán)境應(yīng)激和某些細(xì)胞因子誘導(dǎo)的AP - 1活性過程中JNK是必需的，而對其他刺激引起的AP - 1 作用并不是必需的。對JNK做出反應(yīng)時(shí)，AP - 1之間可在目的基因的啟動區(qū)互相作用。近來又發(fā)現(xiàn)的JNK轉(zhuǎn)錄因子有Elk - 1^[8]、DPC4、NFAT4^[5]。P53也是JNK的作用底物，JNK磷酸化P53，抑制泛蛋白介導(dǎo)的降解，從而穩(wěn)定P53蛋白。JNK通過調(diào)節(jié)P53 的半衰期來控制P53的表達(dá)水平^[9]。但最近研究發(fā)現(xiàn)紫外線刺激引起的P53 的聚集并不需要JNK^[10]。所以，JNK可以調(diào)整P53 的穩(wěn)定性，但并非此過程所必需的。c - Myc 也可能是JNK促凋亡信號的靶基因，Ser62和Thr71被磷酸化^[11]。

2 JNK信號通路與細(xì)胞凋亡

近年來許多研究證明JNK信號通路與細(xì)胞凋亡有密切關(guān)系。在某些類型的細(xì)胞中，JNK和（或）P38的激活促進(jìn)炎癥、細(xì)胞凋亡^[12-15]。而在有些細(xì)胞中，JNK的激活促進(jìn)細(xì)胞存活^{[16、17]}，表明JNK在細(xì)胞中的激活作用除與刺激信號有關(guān)外，還與細(xì)胞的類型及不同的發(fā)育階段有關(guān)。例如，紫外線輻射缺乏JNK1和JNK2的大鼠纖維原不能顯示凋亡^[18]。DNA損傷劑對JNK持續(xù)的激活可以促進(jìn)凋亡^[19]。

2.1 JNK在應(yīng)激反應(yīng)細(xì)胞凋亡中的研究

許多研究認(rèn)為JNK參與介導(dǎo)了應(yīng)激反應(yīng)中的細(xì)胞凋亡，Abe和Berk證明MAPK家族成員ERK、JNK、P38對活性氧敏感。每個成員調(diào)控不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和特定的細(xì)胞功能^[20]。ERK在細(xì)胞增生、分裂繁殖和存活中起重要作用。JNK和P38被各種炎性細(xì)胞因子、環(huán)境應(yīng)激激活導(dǎo)致細(xì)胞增生肥大或凋亡^[21]。最近許多研究報(bào)道：MAPK的激活在腦缺血神經(jīng)細(xì)胞包括PC12中的保護(hù)和損傷作用。已經(jīng)證明神經(jīng)細(xì)胞缺血再灌注導(dǎo)致ERK、JNK、P38激活^[22] ，ERK的激活保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受缺血再灌注的損傷，而JNK、P38激活導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡^[23]。Chen小組發(fā)現(xiàn)JNK激酶在γ射線、UVC、Fas抗體及DNA損傷劑誘導(dǎo)的JurkatT細(xì)胞凋亡中可被激活，并且JNK的活化與γ射線誘導(dǎo)的凋亡顯著相關(guān)，但與Fas抗體誘導(dǎo)的凋亡無相關(guān)性，提示射線與Fas抗體可能通過不同的機(jī)制激活JNK。JNK的過度表達(dá)可引起轉(zhuǎn)染細(xì)胞的凋亡，而JNK共隱性突變體的表達(dá)可抑制γ射線與UVC誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。 研究還發(fā)現(xiàn)JNK在T細(xì)胞中的激活形式與T細(xì)胞的活化和凋亡有關(guān)，JNK的短暫激活引起T細(xì)胞的活化，而JNK的持續(xù)活化引起細(xì)胞凋亡。上述研究表明：JNK在射線誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中起重要作用，JNK的活化期間可能參與對細(xì)胞命運(yùn)的調(diào)控。

2.2 JNK信號通路與紫外線輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡

紫外線(UV)是導(dǎo)致皮膚癌的重要因素之一，UVA可激活皮膚中的黑色素，使皮膚變黑，加速皮膚老化。當(dāng)皮膚接收大量UVB輻射后，會產(chǎn)生紅斑、水泡，引起灼傷。UVC可引起DNA損傷。DNA是紫外輻射的主要靶分子，紫外輻射引起DNA損傷、激活p53，再通過線粒體和死亡受體凋亡通路，激活Caspase 級聯(lián)反應(yīng)，引起細(xì)胞凋亡^[24] 。此外，紫外輻射也可作用于細(xì)胞膜，激活鞘磷脂水解酶，產(chǎn)生神經(jīng)酰胺 ^[25] 。神經(jīng)酰胺作為第二信使在細(xì)胞生長、分化、增殖和凋亡等過程中發(fā)揮重要作用。Joshua A等人用UVB（450J/m²）、UVC（150J/m²）輻射HLE（人體透明上皮細(xì)胞）30分鐘，導(dǎo)致JNK和P38激活，但不能激活ERK。下游轉(zhuǎn)錄因子AP-1復(fù)合物和c-Jun的激活在UVB（450J/m²）、UVC（150J/mv）輻射HLE細(xì)胞120分鐘后發(fā)生。然而，UVA(450J/m²and900J/m²)不能激活這個轉(zhuǎn)錄因子。UVB（0-1800J/m²）、UVC（0-900J/m²）輻射HLE細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，JNK的激活依賴于劑量的增加，UVB、UVC分別在250J/m²、25J/m²時(shí)UVR誘導(dǎo)的JNK激活明顯，而UVB在450J/m²、UVC在150J/m2時(shí)UVR誘導(dǎo)的JNK激活量最大。

本文研究證明：與UVC相比，3倍劑量的UVB輻射能激活JNK和P38，以往的研究報(bào)道：與UVC相比，10倍劑量的UVB輻射量才能誘導(dǎo)JNK激活^[27、28]。這些差異部分是因?yàn)榧?xì)胞類型的不同，且與UVR的輻射量、多樣性有關(guān)^[28]。對于JNK激活最佳的波長是UVB、UVC輻射波長280nm^[26]，UVB、UVC誘導(dǎo)JNK激活的速度是很快的一般10分鐘，30分鐘達(dá)到最大值，輻射后6小時(shí)回到基礎(chǔ)水平。這個時(shí)間過程與以前研究的UVR輻射淋巴細(xì)胞^[26]、胚胎纖維原細(xì)胞、人的Kurkat T細(xì)胞^[29]、鼠纖維原細(xì)胞^[30]誘導(dǎo)的JNK激活的時(shí)間是相似的。一般，JNK和p38的激活與細(xì)胞程序性死亡（凋亡）有關(guān)，ERK的激活抑制這一過程^[31]。

2.3 JNK信號通路與化療藥物誘導(dǎo)的凋亡

最近一些研究報(bào)道，化療藥物可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡^[32，33]，Hotta T等人發(fā)現(xiàn)化療藥物CDDP或DXR在肉瘤細(xì)胞MG-63型和SaOS-2型細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡^[27]。然而，DNA損傷劑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制尚不完全清楚，DNA損傷劑在其他類型的細(xì)胞中誘導(dǎo)持續(xù)的JNK激活已經(jīng)被證明^[33-39]，已經(jīng)證明的DNA損傷劑包括紫外線輻射、電離輻射、烷基化的藥物、抗腫瘤藥物絲裂霉素C、化療藥物cisplatin（CDDP）。Takaaki Koyama等證明在SaOS-2細(xì)胞CDDP和DXR刺激12小時(shí)后誘導(dǎo)JNK持續(xù)激活，而在MG-63細(xì)胞中與CDDP誘導(dǎo)的JNK激活相比，DXR誘導(dǎo)的JNK激活不是非常顯著。AP-1是JNK下游目標(biāo)，也被CDDP誘導(dǎo)激活。這些結(jié)果表明：DNA損傷劑刺激肉瘤細(xì)胞誘導(dǎo)JNK激活。在dnJNK1大量表達(dá)的細(xì)胞中，CDDP刺激不能誘導(dǎo)凋亡，而DXR誘導(dǎo)的凋亡則適度的減少，這表明DXR誘導(dǎo)的凋亡涉及JNK依賴性和非依賴性的凋亡路徑。這些結(jié)果表明JNK在肉瘤細(xì)胞的MG-63型和SaOS-2型細(xì)胞中作為凋亡分子，此研究結(jié)果與以往的一些研究結(jié)果相一致。雖然，Takaaki Koyama等已經(jīng)證明在肉瘤細(xì)胞JNK的激活促進(jìn)細(xì)胞凋亡，但CDDP誘導(dǎo)激活的JNK的目標(biāo)分子還不清楚。可能的JNK目標(biāo)分子是Jun，Bim和P53。然而，在肉瘤細(xì)胞CDDP誘導(dǎo)JNK激活調(diào)控的凋亡似乎不依賴于P53，因?yàn)槿饬黾?xì)胞缺乏P53^[40]。Eugenia等實(shí)驗(yàn)證明對卵巢癌進(jìn)行cisplatin（CDDP）治療時(shí)，JNK1和ERK1/2在CDDP敏感型細(xì)胞A2780和CDDP抵制引出的細(xì)胞CP70和C200中被激活，并且在三種細(xì)胞中有時(shí)間和劑量依賴性[41]。

2.4 JNK信號通路與運(yùn)動應(yīng)激

運(yùn)動作為生理性應(yīng)激源可以激活正常大鼠的骨骼肌和心肌JNK活性，急性運(yùn)動和運(yùn)動訓(xùn)練對骨骼肌和心肌JNK活性的表達(dá)程度有所不同，運(yùn)動訓(xùn)練使得骨骼肌JNK活性增高尤為顯著，提示運(yùn)動訓(xùn)練更有利于骨骼肌纖維的增粗和重構(gòu)^[42] 。在高血糖狀態(tài)下，運(yùn)動也同樣可以提高骨骼肌JNK和p38的活性，并使血糖水平下降，提示由于運(yùn)動對血糖的調(diào)節(jié)作用與JNK和p38細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能有關(guān)，并通過下游底物激活的瀑布機(jī)制改善了骨骼肌的結(jié)構(gòu)和代謝。JNK是廣泛存在于細(xì)胞內(nèi)的信號分子，紫外線、炎癥因子、細(xì)胞滲透壓的改變以及某些牽張、收縮等應(yīng)激都可以激活JNK^[43] 。JNK/SAPK與ERK、p38及其他細(xì)胞內(nèi)信號傳遞途徑一起相互調(diào)節(jié)，共同決定細(xì)胞對外來刺激引起的最終生物學(xué)效應(yīng)。最近已有報(bào)道單次肌肉收縮可以增加JNK酶系的活性，運(yùn)動形式不同JNK活性程度也不同。損傷性運(yùn)動如最大離心性肌肉收縮使得JNK活性增高的程度明顯高于損傷較小的向心性肌肉收縮^[44]。江鐘立等研究顯示急性等張運(yùn)動可以使得JNK活性升高4.1倍，而3周的運(yùn)動訓(xùn)練則使JNK活性升高更明顯，且運(yùn)動訓(xùn)練后其活性高于急性運(yùn)動的2.71倍。提示運(yùn)動對肌肉蛋白代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制與JNK激酶的活性有關(guān)。運(yùn)動對蛋白代謝和基因表達(dá)具有多種調(diào)節(jié)作用，急性運(yùn)動反應(yīng)多表現(xiàn)為骨骼肌蛋白降解的一過性增多，而運(yùn)動訓(xùn)練反應(yīng)則表現(xiàn)為蛋白合成的增加和基因表達(dá)的改變^[45]。激活的JNK磷酸化活化轉(zhuǎn)錄因子AFT-2和c-Jun，后者啟動基因的轉(zhuǎn)錄如環(huán)氧化酶(COX-2)和膠原酶[46]。由于肌細(xì)胞的牽張和收縮可以激活JNK并誘導(dǎo)肌細(xì)胞COX-2基因的表達(dá)增強(qiáng)，認(rèn)為JNK是一種機(jī)械感受的信號分子，對機(jī)械性應(yīng)激敏感，調(diào)節(jié)肌細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄，參與了機(jī)械應(yīng)激條件下細(xì)胞因子表達(dá)的調(diào)控。

3 結(jié)語

JNK信號通路中還有許多未知的問題，JNK的調(diào)控機(jī)制還不是很清楚，深入研究JNK信號級聯(lián)的啟動、特異性傳遞和靶物質(zhì)，將對于揭示各種應(yīng)激致凋亡的機(jī)制，探索通過各種特異性抑制劑及干預(yù)劑的使用，而達(dá)到控制和減輕凋亡的效果。JNK參與了多種病理過程，如心臟肥大反應(yīng)，糖尿病相關(guān)高血糖引起的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和糖尿病相關(guān)的胰腺β細(xì)胞凋亡，神經(jīng)萎縮等疾病。在鱗皮病中，過多的磷酸化JNK與細(xì)胞異常分化和增殖有關(guān)系^[47]。因此JNK可作為一個分子治療靶，如利用CEP - 11004抑制MLK，間接抑制JNK，可控制細(xì)胞色素c的釋放。進(jìn)一步的工作是確定JNK在各種疾病中的作用、分子機(jī)制以及在其防治中的意義。運(yùn)動對JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通道作用的研究，對于闡明運(yùn)動引起的心肌和骨骼肌細(xì)胞的適應(yīng)性改變以及損傷、凋亡等病理生理過程具有重要意義，同時(shí)也可為冠心病、糖尿病等臟器病患者運(yùn)動處方的制定提供分子生物學(xué)的理論依據(jù)。

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