【中圖分類號】R285.5 【文獻標(biāo)志碼】A 【文章編號】1007-8517（2025）12-0088-12

DOI： 10.3969/j .issn.1007-8517.2025.12. zgmzmjyyzz202512018

Abstract：Thisstudysystematicallreviewsandanalyzesexistingliteraturetosummarizeanddiscusshow2OtypesofsingleChineseherbal medicinescan exertanti-SEeffctsbyregulating signaling pathwayssuchas GABA，PI3K/Akt，MAPK，AMPA/Ca2+， HMGBI/RAGE，totierss，fati，bitroaliabilitypprsselltosisdtouc neuronaldamage，mprovecognitivedfunction，ndimproverainelectricalactivityAlthoughteseChineseherbsshowpotentialanti -SE effcts，there iscurrentlyalackofclincalsafetyandefcacyassssments.Therefore，moresystematicresearchndevidencebasedmedicalresearchareneededinthefuturetopromotetheapplicationofChinesemedicineinthetreatmentofSEandthedevelopment of new drugs.

Key Words：Status Epilepticus；Single Chinese Herb；Mechanism of Action；Experimental Research

癲癇持續(xù)狀態(tài)（status epilepticus，SE）是以癲癇持續(xù)發(fā)作為主要表現(xiàn)的一種病理狀態(tài)，是神經(jīng)科中致殘率和死亡率極高的常見危重癥[1]，給患者及家庭造成沉重負擔(dān)及心理壓力。當(dāng)前SE的治療主要主要依賴于西藥，例如丙戊酸鈉、丙泊酚、硫噴妥鈉、苯妥英鈉和卡馬西平等。雖然這些西藥起效較快，種類繁多，但長期使用可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且患者的依從性通常較差。而中藥治療癲癇由來已久，且近年來越來越多的動物實驗確實證明中藥抗SE有效、副作用小?，F(xiàn)將中藥單體、單味中藥有效成分抗SE作用的實驗研究綜述如下。

1中藥單體抗SE作用機制

1.1冰片冰片是一種萜類化合出物，也是瞬時受體電位錨蛋白1（transientreceptorpotentialankyrin1，TRPA1）抑制劑，具有保護心腦及抗驚厥的作用。γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）濃度過低與谷氨酸（ ∝ -aminoglutaricacid，Glu）濃度過高均可致神經(jīng)元過度興奮，誘發(fā)異常放電引起癲癇發(fā)作。Glu受體（glutamatere-ceptors，GLuR）的離子型受體分為甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NM-DA）、 ∝ -氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacid receptor，AMPA）和海人藻酸（kainicacid，KA），其中AMPA受體（AM-PAR）介導(dǎo)大多數(shù)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞。海馬組織中廣泛存在的TRPA1可通過GABA轉(zhuǎn)運體3（GABAtransporter3，GAT-3）減少GABA的轉(zhuǎn)運，降低細胞外GABA水平，從而降低神經(jīng)元間抑制突觸的作用，同時辣椒素受體即T瞬時感受器電位香草酸亞型1（transient receptor potential va-nilloid subfamily1，TRPV1）被激活后細胞內(nèi) Ca²⁺ 和神經(jīng)元興奮性增加，增強Glu釋放，引起海馬興奮性神經(jīng)毒性導(dǎo)致神經(jīng)細胞死亡。冰片通過瞬時感受器電位（transientreceptorpotential，TRP）通道下調(diào)SE小鼠海馬CA1、CA3區(qū)TRPA1、TRPV1表達，增強GABA表達，抑制神經(jīng)元活性而保護腦細胞[2]。冰片還能通過降低氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎性標(biāo)志物膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）的表達水平，抑制神經(jīng)元損傷[3]

1.2厚樸厚樸酚（magnolol，MO）和厚樸酚（honokiol，HO）主要提取自木蘭科木蘭屬植物厚樸MagnoliaofficinalisRehd.etWils.或凹葉厚樸Magnolia offinalis Rehd.et Wils.var.biloba Rehd.etWils．是一對疏水性聯(lián)苯酚類結(jié)構(gòu)的同分異構(gòu)體，具有清除自由基、抗炎、鎮(zhèn)靜、肌松及抗凋亡等作用。MO能夠增加Bcl-2表達，降低bax表達，抑制細胞凋亡[4]。HO 能夠下調(diào)LC3－Ⅱ和P62 表達，抑制氧化應(yīng)激及細胞自噬，減少神經(jīng)元凋亡，改善小鼠學(xué)習(xí)記憶能力[5]。研究[顯示MO降低了SE大鼠癲癇易感性，并降低長期神經(jīng)元興奮性，改善SE大鼠腦電活動，對海馬神經(jīng)元具有神經(jīng)保護作用，同時亦能減少神經(jīng)膠質(zhì)增生，發(fā)揮抗炎作用。予MO處理SE大鼠后第 6h 和 24h 可減少 IL1-β 和Cox-2表達，降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（nducible nitric oxidesynthase，iNOS）含量，減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)，并在第30天減少了大鼠神經(jīng)元丟失和膠質(zhì)增生[7]。MO 和NO 均能增強斑馬魚SE模型抗血清活性和電生理抗休克活性，改善SE發(fā)作頻率，發(fā)揮神經(jīng)保護作用[8]

1.3柴胡柴胡皂苷a（saikosaponina，SSA）是柴胡總皂苷最主要的活性單體，具有抗腫瘤、抗病毒、抗過敏、降血脂、調(diào)節(jié)免疫等作用。SSA能降低海馬神經(jīng)元動作電位與頻率，減少神經(jīng)元興奮性，抑制神經(jīng)元損傷和凋亡[9]。Glu 及其受體的異常在癲癇發(fā)病中起重要作用，NMDA受體（N-methyl-D-asparticacid receptor，NMDAR）介導(dǎo)了興奮性神經(jīng)元的傳導(dǎo)，當(dāng)其被激活后離子通道打開， Ca²⁺ 及 Na⁺ 流入細胞內(nèi)后神經(jīng)元興奮性增加，誘發(fā)異常放電以致SE發(fā)作。予低濃度 Mg²⁺ 溶液處理大鼠海馬神經(jīng)元后可引起SE，將培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元暴露于SSA中能夠降低海馬NMDA誘發(fā)電流、持續(xù)性鈉電流（INaP）振幅峰值，顯著降低癲癇樣異常放電頻率，表明SSA可調(diào)控NMDA受體通道并抑制鈉離子電流以抗SE，且作用強度呈濃度依賴性[9]。SSA還能減輕小膠質(zhì)細胞（mi-croglia，MG）介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)以治療癲癇伴抑郁癥。

1.4黃芩黃芩苷（baicalin，BCL）是黃芩中提取的單體化合物，具有抗菌、消炎、抗感染、抗氧化、抗凋亡等作用。炎癥反應(yīng)是參與癲癇發(fā)作的重要機制之一， IL-1β 等炎癥因子會引起內(nèi)向整流鉀通道4.1（inwardly - rectifying potassium channel，Kir4.1）和水通道蛋白4（aquaporin4，AQP4）表達異常，導(dǎo)致星型膠質(zhì)細胞、MG腫脹，引起Glu過度釋放導(dǎo)致癲癇發(fā)作。林玉欽[12]予BCL 注射 KA誘導(dǎo)的SE小鼠后發(fā)現(xiàn)海馬中 Kir4.1 蛋白、AQP4蛋白表達異常，提示BCL可能通過上調(diào) Kir4.1 蛋白表達和下調(diào)AQP4蛋白表達，降低神經(jīng)元興奮性治療SE。

癲癇可引起海馬組織中與癲癇相關(guān)性最大的CA1區(qū)、DG區(qū)和CA3區(qū)神經(jīng)細胞損傷，導(dǎo)致病理形態(tài)學(xué)改變。半胱氨酸蛋白酶（caspase）家族的級聯(lián)反應(yīng)與凋亡因子B淋巴細胞瘤2家族的調(diào)節(jié)在凋亡過程中發(fā)揮重要作用，細胞凋亡可致SE后腦損傷。作為最強內(nèi)源性凋亡抑制因子之一的X染色體連鎖凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitorof ap-optosisprotein，XIAP）能夠直接與Caspase-3、Caspase-7和Caspase-9結(jié)合而抑制其活性發(fā)揮抗凋亡作用。予激活型Caspase－3（cleavedcaspase-3）檢測SE大鼠海馬，結(jié)果提示BCL可顯著降低CA1、CA3區(qū)CleavedCaspase-3含量，明顯增加CA3區(qū)XIAP表達，改善細胞凋亡，保護神經(jīng)元損傷[13]。Bcl-2可促細胞生長，而BCL2-AssociatedX蛋白質(zhì)（Bax）則促細胞凋亡，歐陽龍強等[14]指出BCL通過上調(diào)Bcl-2表達，下調(diào)Bax、Caspase-3表達以抑制小鼠SE后細胞凋亡。在后期研究中其進一步證實了BCL抗SE作用機制為抑制Fas/FasL信號通路及降低其下游的Caspase-3、Caspase -8的表達[15]

SE后腦組織缺氧缺血導(dǎo)致活性氧（ROS）生成，產(chǎn)生氧化應(yīng)激而加重細胞損傷，形成惡性循環(huán)。核因子相關(guān)因子-2（Nrf2）是一種參與調(diào)節(jié)機體抗氧化應(yīng)激過程重要轉(zhuǎn)錄因子，Nrf2可調(diào)控血紅素加氧酶1（HO-1）和NAD（P）H：醌氧化還原酶1（NQO1）抗氧化酶的表達參與抗氧化。研究顯示BCL可減低TNF-α、IL-1O表達發(fā)揮抗炎作用，同時增加超氧化物岐化酶（superoxidedismutase，SOD）含量發(fā)揮抗氧化作用，抑制SE后海馬神經(jīng)細胞的壞死和凋亡。BCL可激活 Nr2- ARE通路，提高KA誘導(dǎo)的SE大鼠海馬CA3區(qū)HO-1和NQO1陽性細胞數(shù)及蛋白表達，保護細胞損傷[16]。此外，自噬相關(guān)蛋白P62、微管相關(guān)蛋白輕鏈3（lightchain3，LC3）、Beclin1、自噬相關(guān)基因5（autophagy－relatedgene5，ATG5）在SE大鼠海馬中高度表達，參與了SE后神經(jīng)元損傷，自噬的抑制和過度激活都可影響SE的進展[17]。楊濱[18]予BCL預(yù)處理SE大鼠后發(fā)現(xiàn)海馬LC3、Beclin1水平降低，P62蛋白質(zhì)水平增加，表明BCL能夠上調(diào)自噬活性而保護海馬神經(jīng)元細胞，同時BCL通過 PI3K/Akt/mTOR 信號通路上調(diào)Bax、CleavedCaspase-3表達，并下調(diào)了Bcl-2表達以保護神經(jīng)元。

1.5蛇床子蛇床子素（osthole，OST）是從蛇床子中提取分離出的天然香豆素類單體，具有抗缺血性腦損傷、抗癡呆、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗帕金森病等作用。OST能夠下調(diào)KA致癇大鼠海馬活性Caspase-9蛋白與Caspases-3蛋白表達而抑制神經(jīng)元凋亡[19]。電壓門控鉀離子通道可增加神經(jīng)元興奮性引起細胞凋亡，OST為鉀離子通道開放劑，通過PI3通路能夠增加SE大鼠模海馬CA3區(qū)電壓門控鉀通道1.2（Kv1.2）蛋白的表達，減少對Kv1.2蛋白磷酸化，減輕神經(jīng)元凋亡。Kv1.2蛋白表達亦受IL-1β等炎癥因子及ROS的影響，故OST同時還發(fā)揮抗炎、抗氧化作用[20]

1.6白藜白藜蘆醇（resveratrol，RES）是一種從黎蘆提取的多酚類化合物，具有抗氧化、清除自由基及抗脂質(zhì)過氧化作用，同時抑制神經(jīng)元苔蘚纖維發(fā)芽并減低癇樣放電頻率，在癲癇中發(fā)揮神經(jīng)保護作用[21]。郭家智等[22]通過研究發(fā)現(xiàn)RES能上調(diào)SE大鼠海馬中SOD含量及Bcl-2表達，下調(diào)Caspase-3、Bax表達來對抗細胞凋亡，表明RES能抗氧化并抑制凋亡發(fā)揮抗SE作用，與歐陽龍強研究BCL抗SE觀點相同。RES亦能降低液乳酸脫氫酶（LDH）活性以減少難治性癲癇神經(jīng)元損傷，還能抑制異常神經(jīng)突起連接的形成[23]

1.7丹參丹參（radix salviaemiltiorrhizae，RSM）其含丹參酮，具有調(diào)節(jié)免疫、改善微循環(huán)、改善認知功能障礙等作用。SE后可致大腦學(xué)習(xí)能力、記憶力減退，海馬中的膽堿能系統(tǒng)與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)，RSM通過增加SE大鼠膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）合成與減少乙酰膽堿酯酶（AChE）分解，表現(xiàn)為可縮短大鼠定位航行實驗時間、增加空間搜索實驗時間并提高搜尋策略百分比值，說明RSM修復(fù)海馬膽堿能系統(tǒng)改善學(xué)習(xí)記憶損傷，并為臨床治療SE伴認知功能障礙患者提供初步實驗依據(jù)[24]。另有研究[25]發(fā)現(xiàn)丹參還能明顯修復(fù)SE所致馬神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)損傷，并可降低神經(jīng)元損傷特異活體生物學(xué)標(biāo)志物血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）的濃度從而減輕腦損傷，因NSE變化與SE神經(jīng)元損傷趨勢相一致，故可作為判斷早期腦損傷修復(fù)的指標(biāo)。長時程增強（long－termpotentiation，LTP）作為電生理方面研究學(xué)習(xí)、記憶的金標(biāo)準(zhǔn)，與大腦信息儲存密切相關(guān)，SE大鼠海馬CA1區(qū)LTP被明顯抑制，而丹參酮中含量最高的丹參酮ⅡA（TanshinoneⅡA，TIA）可提高LTP，改善大鼠認知功能障礙[26]

1.8姜黃姜黃素（curcumin）是從姜黃中提取的一種多酚類物質(zhì)，具有抗炎、抗氧化作用。通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激途徑能減輕腦組織氧化損傷及炎癥反應(yīng)，姜黃素可增加SE大鼠海馬中SOD、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）、谷胱甘肽（GSH）水平，降低丙二醛（MDA）水平達到抗氧化作用，保護神經(jīng)細胞[27]。姜黃素亦能降低一氧化氮合酶（NOS）、LDH水平發(fā)揮抗SE 作用[28]。另有研究[29]發(fā)現(xiàn)姜黃素能防止SE大鼠海馬CA1區(qū)、CA3區(qū)、hilar區(qū)神經(jīng)元細胞丟失，降低MDA、亞硝酸鹽及硝酸鹽水平，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。通過相同實驗評價得出姜黃素與RSM均能改善SE大鼠認知功能障礙，為SE伴認知功能障礙提供新的治療思路。

1.9大黃大黃素是從大黃根莖中提取的主要有效活性單體成分，具有抗氧化、抗炎、清除自由基、抗炎抑菌、免疫調(diào)節(jié)等作用。研究[30]證實大黃可降低癲癇大鼠腦組織中SOD、GSH-PX活性，降低MDA水平，減輕氧化應(yīng)激，保護神經(jīng)細胞，防治癲癇。歐陽龍強等[31提出大黃素可增強GSH、SOD 活性，降低 MDA含量，同時抑制IL-1β、TNF-α 及Caspase-3表達，發(fā)揮抗氧化、抗炎作用以減輕SE海馬神經(jīng)細胞凋亡，這種作用機制可能與大黃素抑制Toll樣受體4（TLR4）-MyD88-NF-κB 炎性信號通路表達有關(guān)[32]。癲癇神經(jīng)元興奮性增加能夠引起環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）及P-糖蛋白（P-glycoprotein， ΔP-gp ）相應(yīng)增高，同時還與MG介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)相關(guān)。通過抑制COX-2可以抑制NMDAR腦炎小鼠SE腦組織 TNF-α 等炎性因子水平，抑制GFAP表達，改善神經(jīng)炎癥[33]。大黃素通過COX-2途徑抑制KA大鼠神經(jīng)元P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）表達，能夠增強苯妥英鈉的抗癇作用[34]

2單味中藥有效成分抗SE作用機制

2.1細辛細辛含量最高的揮發(fā)油成份為甲基丁香酚（methyleugenol）。GABA轉(zhuǎn)氨酶（GABA-T）是GABA的代謝關(guān)鍵酶，GABA-T的活性決定了大腦中GABA的含量，GABA及Glu含量失衡誘發(fā)SE。甲基丁香酚通過降低大鼠海馬CA1區(qū)密集放電潛伏期與神經(jīng)元異常放電頻率從而減輕SE發(fā)作頻率，其作用機制與上調(diào)GABAA受體表達和降低GABA－T活性有關(guān)[35]。另外，細辛揮發(fā)油中的 ∝ -細辛醚可通過選擇性增強GABAA型受體（GABAARs）的表達以抑制神經(jīng)元興奮性進而發(fā)揮抗癇作用，α-細辛醚還可調(diào)控大鼠P-gp與多藥耐藥基因 mRNA 的表達對抗耐藥性癲癇[36] 。

2.2石菖蒲石菖蒲揮發(fā)油中含量最多的是 α（α）α（α） 細辛醚和β-細辛醚。海馬GABA系統(tǒng)的抑制功能減弱是SE產(chǎn)生和發(fā)展的關(guān)鍵因素。苗靜琨等[7]提出 ∝ -細辛醚治療能明顯降低大鼠體內(nèi)GABA-T活性，減少GABA分解代謝，同時上調(diào)谷氨酸脫羧酶（glutamicaciddecarboxylase，GAD65）表達使GABA合成增加，增加大鼠海馬額葉GABAA受體-mRNA 表達，增強抑制SE作用。Chen等[38]發(fā)現(xiàn)注射 ∝ -細辛醚的大鼠SE發(fā)作頻率、嚴(yán)重程度明顯減低。PKC是促凋亡蛋白Caspase-3的作用靶點，石菖蒲揮發(fā)油通過降低SE大鼠PKC的表達，減少神經(jīng)細胞凋亡[39]。石菖蒲－冰片通過調(diào)控AMPA受體 ΔCa²⁺ 途徑，增加SE大鼠海馬中GluR2蛋白表達，降低神經(jīng)元持續(xù)興奮性毒性，調(diào)節(jié)突觸后信號傳遞及可塑性[40]。石菖蒲亦可通過下調(diào)炎癥因子（TGF-β1、 IL-1β 、TNF-α）表達，修復(fù)BBB，延長發(fā)作潛伏期，縮短SE持續(xù)時間，控制SE發(fā)作[41]。此外，石菖蒲還通過抑制一氧化氮釋放、抗氧化應(yīng)激、清除氧自由基、調(diào)控膠質(zhì)細胞、抑制耐藥基因、調(diào)節(jié)c-Fos基因的表達發(fā)揮抗癇作用[42]

2.3雷公藤雷公藤甲素又名雷公藤內(nèi)酯醇（triptolide，TL）是從雷公藤植物中提取的環(huán)氧二萜類成分。TL通過參與炎癥途徑抑制膠質(zhì)細胞的活化而保護神經(jīng)元，予TL治療SE大鼠后發(fā)現(xiàn)海馬中GFAP及MG標(biāo)志物 Ca²⁺ 結(jié)合適配器分子1（IBa-1）表達降低，證實TL通過抑制膠質(zhì)細胞活化發(fā)揮抗炎作用，保護SE后大鼠神經(jīng)元損傷[43]TL 還可抗氧化應(yīng)激、抑制Glu毒性及 Ca²⁺ 的超負荷，同時上調(diào)神經(jīng)生長因子（NGF）、神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的表達，對神經(jīng)元發(fā)揮更多的保護作用。黃靈等[44]通過研究發(fā)現(xiàn)雷公藤多甙可提高大鼠海馬組織中神經(jīng)顆粒素（ Ng ）和PKCmRNA及蛋白表達水平，獲得LTP，改善腦損傷后認知功能障礙。

2.4 甘草 甘草主要含有甘草酸和黃酮類甘草甙（甘草甜素），具有抗氧、抑菌、消炎等功能。高遷移率組蛋白（highmobilitygroup box-1 protein，HMGB1）是細胞自噬的關(guān)鍵調(diào)控因子，能誘導(dǎo)自噬發(fā)生，還能參與炎癥反應(yīng)，通過線粒體途徑造成細胞凋亡。HMGB1活性與CA1區(qū)海馬神經(jīng)元損傷具有一致性，HMGB1中和抗體能同時抑制HMGB1蛋白和多種自噬相關(guān)蛋白（Beclin-1、ATG5、ATG7）的表達，減少凋亡細胞數(shù)量而保護神經(jīng)元，同時還能減輕海馬CA3區(qū)苔蘚纖維出芽，改善 SE小鼠空間記憶學(xué)習(xí)能力[45]。此外，甘草酸作為HMGB1抑制劑可減輕BBB破壞，改善急性腦水腫和海馬神經(jīng)元變性，降低SE大鼠死亡率。甘草甜素（glycyrrhizin，GL）能抑制SE大鼠HMGB1的表達，減輕SE 所致神經(jīng)細胞炎性壞死[46]

甘草酸苷是從甘草根中提取的一種三萜皂苷，具有抗炎、抗氧化、抗病毒等多種作用。甘草酸苷可下調(diào) SE 大鼠海馬中 HMGB1、RAGE、p-ERK、ERK、 和JNK表達和降低炎性細胞因子（TNF- ∝ 、 IL-1β 和IL-6）的水平，保護SE 大鼠神經(jīng)元[47]，作用通路為HMGB1/RAGE、ERK 和JNK 信號通路[48]。同時，不同劑量的甘草酸苷均可下調(diào) Bax 、Caspase-3表達，上調(diào)Bcl-2表達，抑制細胞凋亡[49]。除炎癥途徑外，甘草酸苷還能通過下調(diào)SE大鼠過氧化氫、過氧化自由基和超氧陰離子含量抑制細胞氧化應(yīng)激[50]。甘草酸苷還能通過調(diào)控線粒體途徑，提高線粒體膜電位，降低Cleaved-caspase3、Cleaved-caspase9、Bax活性，下調(diào)Apaf-1及線粒體細胞色素C（cyto-chromeC，CytC）表達，上調(diào)細胞質(zhì)CytC及Bcl-2表達，抑制神經(jīng)元凋亡[51]

2.5靈芝靈芝的功效成分主要是靈芝孢子粉，能效清除癇性發(fā)作產(chǎn)生的自由基[52]。SE 發(fā)作時線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔（permeabilitytransition pore，PTP）開放，CytC激活Caspase-3誘導(dǎo)神經(jīng)元細胞凋亡，而靈芝孢子粉能減少 Ca²⁺ 及CytC內(nèi)流，阻止PTP開放。研究53證實靈芝孢子粉能增強SE大鼠腦組織中SOD、總抗氧化能力（T-AOC）活性，減少MDA含量達到清除自由基、增強抗氧化能力，且能調(diào)節(jié) Ca²⁺ 水平、CytC含量以恢復(fù)線粒體能量代謝，增加海馬CA3區(qū)、CA1區(qū)、大腦基底核區(qū)和大腦皮質(zhì)區(qū)熱休克蛋白70（HSP70）表達，上調(diào)皮質(zhì)和海馬區(qū)中BDNF陽性細胞數(shù)，發(fā)揮腦保護作用，故BDNF/酪氨酸激酶B（TrkB）通路是治療SE的有效通路之一。此外，靈芝孢子粉可增強抗損傷因子livin的表達以減輕SE大鼠腦組織損傷[54]。靈芝酸A是靈芝孢子三萜類化合物中的主要有效成分，靈芝酸A能穩(wěn)定SE大鼠海馬神經(jīng)元樹突棘細胞骨架，減少樹突棘骨架回縮，保護樹突棘損傷，改善大鼠學(xué)習(xí)、記憶下降[55] C

2.6芍藥芍藥苷是白芍、赤芍的主要有效成分。芍藥苷具有鎮(zhèn)痛、抗炎、保護神經(jīng)和調(diào)節(jié)免疫作用，能夠通過多種作用機制減輕神經(jīng)元細胞損傷，抑制神經(jīng)細胞凋亡。SE與線粒體功能異常密切相關(guān)，線粒體損傷增強線粒體動力學(xué)相關(guān)蛋白（DRP1）高度表達，引發(fā)細胞凋亡和神經(jīng)元損傷。平衡型核苷轉(zhuǎn)運載體-1（ENT-1）能夠提高GLu水平誘發(fā)癲癇。鄭婷婷[5]指出芍藥苷通過增加SOD活性，減少MDA含量而發(fā)揮抗氧化的同時還可顯著減少Bax、DRP1和ENT-1的表達水平，提高Blc-2表達，抑制細胞死亡。

2.7紅景天紅景天苷（salidroside，Sal）是紅景天的主要有效成分，具有調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、抗疲勞、抗腫瘤等多種作用，廣泛運用于治療心腦血管疾病。Sal可增加BDNF數(shù)量，增強GABA抑制作用發(fā)揮抗癇作用。楊江河等[57]指出Sal通過上調(diào) SOD、GSH、GSH-PX，抑制 MDA升高，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善SE大鼠認知功能障礙。司沛沛[58通過研究證實了此觀點，并提出其作用機制為Sal激活A(yù)MPK/SIRT1信號通路而抑制細胞凋亡。EBP同源蛋（CHOP）、葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的標(biāo)志蛋白，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可直接誘導(dǎo)細胞凋亡，降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可減輕腦損傷，最新研究[59]顯示Sal可調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激治療SE，紅景天苷通過上調(diào)SE大鼠海馬中過氧化氫酶（CAT）、SOD、GSH水平，下調(diào) Caspase -cleaved - caspase -12 抗體、Caspase - cleaved -caspase-3抗體及CHOP、GRP78蛋白表達水平，從而提高抗氧化酶活性抑制氧化應(yīng)激，減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)細胞凋亡。

2.8天麻天麻的主要成分是天麻素（GAS）。研究6]顯示 20mL/kg 天麻提取物能縮短大鼠 SE 發(fā)作時間，抑制海馬CA1、CA3及齒狀回門區(qū)神經(jīng)元丟失發(fā)揮神經(jīng)保護作用。細胞自噬可以通過自噬活性因子Beclin-1、自噬相關(guān)基因8（ATG8）等特定蛋白質(zhì)觸發(fā)細胞凋亡，復(fù)合物及微管相關(guān)蛋白輕鏈3（microtubule associated protein light chain3，LC3）是ATG8的表達產(chǎn)物，Beclin-1、LC3是自噬水平的重要標(biāo)記物。高曉宇[]提出GAS可降低 SE小鼠Beclin－1、LC3的表達，抑制細胞凋亡，證實天麻素通過調(diào)節(jié)自噬途徑減輕SE后腦損傷。此外GAS調(diào)控PI3K/AKT/FOXO信號通路和MAPK信號通路，抑制炎癥反應(yīng)而起抗癇作用[62]。2.9鉤藤鉤藤堿是鉤藤的主要有效成分之一?；罨蟮腡oll樣受體4（TLR4）通過調(diào)控 NF-κB 信號通路促進IL-1、IL-6、IL-8、TNF-β等炎性因子的釋放，誘導(dǎo)細胞凋亡，HMGB1激活TLR4受體使得HMGB1-TLR4信號通路打，增強了NMDA介導(dǎo)的 Ca²⁺ 內(nèi)流進入神經(jīng)元， Ca²⁺ 可以誘導(dǎo)機體產(chǎn)生大量的氧自由基和ROS，降低神經(jīng)元興奮性而誘發(fā)SE，表明HMGB1/TLR4信號通路的激活和ROS的產(chǎn)生對SE具有協(xié)同誘發(fā)作用[63]。王常普等[64]通過研究提出鉤藤堿可增加 SE 幼年大鼠血清SOD活性，下調(diào)海馬組織TLR4表達，清除自由基，改善細胞膜構(gòu)型和結(jié)構(gòu)的破壞，減輕SE腦損傷。除HMGB1/TLR4 信號通絡(luò)外，鉤藤還通過調(diào)控 MAPK、RAGE、SIRT1/p53/caspase -3、SIRT1/Nrf2等多通路防治癲癇[65]。

2.10人參人參皂苷是人參的有效成分，具有抗炎和神經(jīng)保護作用，包括Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rh2、Rg3和Re等。實驗[66]證實Rg1能促進 SE大鼠大腦胼骶體區(qū)精氨酸酶1（arginasel，Arg1）蛋白的表達，降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducednitric oxide synthase，iNOS）和 IL-1β 炎性因子的表達，抑制MG激活和極化，減輕炎癥反應(yīng)。此外

Rg1 可改善大鼠癲癇所致認知功能障礙[7]。Rb1可選擇性抑制SE海馬神經(jīng)元中L型 Ca²⁺ 通道，抑制體內(nèi)Ca2+內(nèi)流，降低神經(jīng)元興奮性治療 SE[68]。 O人參皂昔Rh2明顯降低了KA誘導(dǎo)的SE后大鼠海馬 CA1區(qū)TUNEL 陽性細胞數(shù)，減輕細胞凋亡[69]Rg3抑制NMDAR誘導(dǎo)的SE和自發(fā)的復(fù)發(fā)性癲癇樣放電[70]。人參皂苷C-K是人參皂苷Rb1、Rb12和Rc的主要降解產(chǎn)物，其能降低SE后大鼠體質(zhì)量丟失，延長SE發(fā)作潛伏期，并且與拉莫三嗪合用具有協(xié)同增強抗SE作用]

2.11全蝎蝎醇提物（EES）來源于東亞鉗蝎（mesobuthusmartensii）或全蝎（buthusmartensii）的干燥蟲體，是全蝎的有效部位提取物，現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示其具有神經(jīng)調(diào)節(jié)與鎮(zhèn)痛、抗炎與免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤輔助作用。GFAP是癲癇腦損傷狀態(tài)及疾病進展的標(biāo)志物[72]。研究[73]表明SE大鼠海馬中GFAPmRNA蛋白表達增加，EES能降低大鼠6個不同時段GFAPmRNA的表達，改善SE持續(xù)腦損傷，其作用機制與調(diào)節(jié)RECK/GFAP/AKT信號通路有關(guān)。而從蝎毒中分離的單體化合物如蝸毒長鏈毒素[74]及蝎毒肽包括 BmKIT2^[75] 、BmKAS^[76] 、 BmKAEP^[77] ： BmKIM^[78] 則通過調(diào)節(jié)海馬體 Na⁺ 通道發(fā)揮抗癇作用。

3結(jié)論

癲癇持續(xù)狀態(tài)屬中醫(yī)學(xué)“癲癇”“癇病”范疇，癲癇病首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，中醫(yī)治療癲癇經(jīng)驗豐富，目前治療癲癇的單味中藥有57種之多，常見的有石菖蒲、全蝎、天麻、鉤藤、川芎、細辛、人參、柴胡、姜黃、蛇床子、甘草、靈芝、肉苡蓉、厚樸、積雪草、雷公藤、黃芩、芍藥、丹參、銀杏葉、陳皮、青陽參、黃連、紅景天、胡椒、白黎、茯苓、枸杞、瑞香狼毒等[79-81]，黃連對癲癇具有廣譜效應(yīng)[82]。在癲癇方劑中比較常見的中藥有朱砂、麝香、人參、甘草、牛黃、茯苓、金箔、茯神、防風(fēng)、黃芩、天麻、膽南星、大黃、遠志、僵蠶等[83]。而動物實驗證實具有抗SE 作用的單味中藥僅有20味，中藥單體有柴胡、黃芩、丹參、白藜、姜黃、蛇床子、全蝎、冰片、大黃。單味中藥有效成分提取物有細辛、雷公藤、石菖蒲、甘草、天麻、鉤藤、人參、靈芝、紅景天、芍藥、厚樸。其中，丹參、姜黃、雷公藤、甘草、靈芝、紅景天、人參、厚樸在抗SE的同時還能改善認知功能障礙。此外，存在于多種植物中的天然黃酮類物質(zhì)木犀草素也可治療 SE^[84] 。具有抗 SE作用的20味中藥均在在抗癲癇中藥范圍內(nèi)，其余抗癲癇中藥是否能抗SE尚不明確，需進一步研究。

在抗癲癇作用機制方面，眾多單味中藥通過調(diào)控 NF-κB 、ERK1/2、ERK/NF - κB 、MAKP、MAPKs/NF - κB 、P38、 IL-1β - MAPK/JNK - NF-γB、 Nrf2/HO-1 、Nrf2/ARE、SIRT1/Nrf2/Are、PI3K/Akt、Akt/GSK3、mTOR、PI3 K/Akt/mTOR、Ca²⁺ 通道、HIF-1、Notch、AGE-RAGE、cAMP、NO/cGMP 、cGMP/PKG等信號通路，發(fā)揮抗炎、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)離子通道（ Ca²⁺ 、 ΔNa⁺ 、 K⁺ ）、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、抑制細胞自噬及細胞凋亡、保護線粒體功能發(fā)揮抗癇作用[85-89]。由此可見，中藥通過多靶點、多途徑、多機制發(fā)揮抗癲癇作用。對SE來說，動物實驗表明中藥單體通過調(diào)控TRP、GABA、NMDA、Nrf2/ARE、Fas/FasL、PI3K/Akt/mTOR、TLR4/MyD88/NF- κB 、Ak/STAT、PI3K/Akt、MAPK等多種信號通路以抗氧化應(yīng)激、抗炎、抑制神經(jīng)元興奮性，抑制細胞凋亡、抑制細胞自噬、修復(fù)海馬膽堿能系統(tǒng)、減輕神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)損傷、恢復(fù)海馬的突觸可塑性、改善認知功能障礙、改善腦電活動，發(fā)揮抗SE作用（表1）。中藥有效成分通過GABA受體、 AMPA/Ca²⁺ 、HMGB1/RAGE、ERK、JNK、線粒體途徑、HMGB1/TLR4、RECK/GFAP/AKT等多種通路以抑抗氧化應(yīng)激、抗炎，抑制神經(jīng)元興奮性、抑制細胞凋亡、抑制細胞自噬，修復(fù)BBB、恢復(fù)線粒體能量代謝、抗樹突棘損傷，獲得LTP，改善認知功能障礙、改善腦電活動而發(fā)揮抗SE作用（表2）。除上述靶點、途徑外，星形膠質(zhì)細胞[90]、中性粒細胞彈性蛋白酶[91]、 p38/ ATF2^[92] 、PEAR1 基因[93]、miR－155/TNF? ∝ ）PDCD4、Rev-erbs、 miR-106b-5p 、RGMa -Racl-JNK/p38MAPK 、Gasdermin D、GasderminE等可能是治療SE 的新思路94。綜上，單一味中藥可多靶點、多途徑、多通路參與多種機制發(fā)揮抗SE作用，多味中藥可從同一靶點、同一途徑及作用機制治療SE，并且這些作用機制是相互聯(lián)系、相互影響以協(xié)同抗SE。并且中藥在發(fā)揮抗SE過程中對大鼠的毒副作用小，而且中藥與西藥合用還能增效抗SE作用，如大黃與苯妥英鈉[34]、人參與拉莫三嗪[73]，川陳皮素與氯硝西泮[95」。

表1中藥單體的抗SE作用與機制

表1 （續(xù)）

注：↑：表達上調(diào)；√：表達下調(diào)（表2同）。

表2單味中藥有效成分的抗SE作用與機制

表2 （續(xù)）

隨著實驗研究不斷深人，大量動物實驗證實了中藥的抗SE作用，中藥以其獨特的作用方式及低毒副作用越來越顯示出其優(yōu)越性。但實驗研究中大鼠SE與臨床中患者的發(fā)病機理及癥狀表現(xiàn)不盡相同，SE作為癲癇發(fā)作類型之一，其臨床發(fā)病機制、發(fā)作過程及治療比一般癲癇更加復(fù)雜，現(xiàn)動物實驗研究對于癲癇發(fā)作的類型并未明確是癲癇還是SE，導(dǎo)致實驗結(jié)果的不確定性。同時，中藥治療癲癇動物實驗研究雖多，但在抗SE研究相對較少，并且缺少臨床安全性和療效性評估，需要加強系統(tǒng)性及循證醫(yī)學(xué)方面的深入研究。中藥治療SE具有獨特優(yōu)勢，相信將來在挖掘更多抗SE中藥的同時，會有更多作用靶點及作用機制被揭示，為治療本病提供新思路，為癲癇中藥新藥的研發(fā)提供理論依據(jù)。

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