Efficacy and Safety of Pembrolizumab Immunotherapy Combined with Lenvatinib Molecular Targeted Therapy in Patients with Advanced Liver Cancer/ZHANG Jianping， BIAN Weigang， CHEN Surong，CHEN Yan.//Medical Innovation ofChina，2025，22（19）： 045-048

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect and safety of Pembrolizumab immunotherapy combined with Lenvatinib molecular targeted therapy inpatients with advanced liver cancer.Method：Atotalof 100 patients with advanced liver cancer in the Department of Oncology， Yancheng NO.1 People's Hospital from January 2021 to January 2O24 were selected as the research subjects.According to the random number table method，the patients were divided into the study group （n=5O） and the control group （ n =50）.The control group was treated with Pembrolizumab，and the study group was treated with Pembrolizumab and Lenvatinib.The therapeutic effect and adversereactions of the two groups were compared，and the levels of tumor indicators [vascular endothelial growth factor （VEGF），hypoxia-inducible factor-1α （HIF- ??l∝ ）and proline hydroxylase 2 （PHD2）] in both groups were monitored before and after treatment.Result： The objective response rate and disease control rate of the study group were higher than those of the control group （ P lt;0.05）.There were no statistically significant differences in the incidence of adverse reactions between the study group and the control group （ P gt;0.05）.ThelevelsofVEGF，HIF- （20號 and PHD2 in the study group after treatment were lower than those in the control group （ P lt;0.05）. Conclusion： The application of Pembrolizumab immunotherapy combined with Lenvatinib molecular targeted therapy in patients with advancedliver cancercan effctively improvethe tumorcontrol effct，reduce thelevelsof tumor indicators，and the adverse reactions are controllable.

[Keywords] Advanced livercancer Pembrolizumab Lenvatinib

First-author's address： Department of Oncology， Yancheng NO.1 People's Hospital， Yancheng 224600， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.19.011

2020年中國范圍內原發(fā)性肝癌的發(fā)病率與死亡率分別排惡性腫瘤的第5位和第2位[-2]。手術切除、經導管動脈化療栓塞術（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）及系統(tǒng)化的抗腫瘤治療（如輔助治療、免疫治療、靶向治療等）是當前臨床針對中晚期肝癌患者的主要策略，對改善中晚期肝癌患者的預后發(fā)揮著重要作用[。其中，TACE是不可切除原發(fā)性肝癌患者的首選局部治療方案，可有效阻斷腫瘤組織血液供應的同時提高化療藥物的腫瘤細胞滅殺效果[4-5]。帕博利珠單抗為免疫檢查點抑制劑，以該藥為基礎的免疫療法在晚期非小細胞肺癌中有良好效果，患者疾病控制率在 90% 左右。侖伐替尼為分子靶向藥物，可抑制腫瘤細胞生長及新生血管生成，對腫瘤細胞的增殖和代謝均有良好抑制效果，目前已被批準用于不可切除肝癌的一線治療中[。本次研究即將兩藥物聯(lián)合用于晚期肝癌患者的治療中，具體內容如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2021年1月—2024年1月鹽城市第一人民醫(yī)院腫瘤科收治的100例晚期肝癌患者為研究對象。（1）納入標準： ① 診斷參照文獻[8]《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》，確診為原發(fā)性肝細胞癌；② 肝癌巴塞羅那分期（Barcelonaclinic livercancer，BCLC）為C期，不可手術切除； ③ 年齡 gt;18 歲。（2）排除標準： ① 合并其他惡性腫瘤、門靜脈主干／腔靜脈癌栓、廣泛性轉移； ② 合并其他臟器功能障礙、自身免疫性疾病、精神系統(tǒng)疾病； ③ 病歷資料完整； ④ 正參與其他研究。依照隨機數(shù)字表法將患者分為研究組（ n=50 ）和對照組（ n=50 ）。本研究經鹽城第一人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批，患者及家屬簽字同意。

1.2 方法

兩組均行常規(guī)TACE治療：于數(shù)字減影血管造影引導下行肝動脈導管穿刺，肝素抗凝后，將微導管置入腫瘤責任動脈并行化療藥物灌注治療，此后將栓塞劑與化療藥物混合后行腫瘤責任動脈栓塞，總體根據(jù)患者腫瘤負荷、臟器功能狀態(tài)、過往用藥等情況選擇藥物與用量，術后行保肝治療。

對照組患者于TACE后行帕博利珠單抗[MSDIreland（Carlow），國藥準字 S20180019， 100mg/4mL 治療，以 2mg/kg 的劑量靜脈滴注（以 1mg：1mL 的比例使用生理鹽水稀釋），滴注時間 ?30min ，1次 /21d 。

研究組患者在對照組方案的基礎上行侖伐替尼（EisaiCo.，Ltd.，國藥準字H20180052， 4mg ）治療，根據(jù)患者體重選擇口服劑量，體重 者 12mg/ 次，1次/d；體重 lt;60kg 者 8mg/ 次，1次/d。持續(xù)21d為1個周期。

兩組患者治療中均行不良反應監(jiān)測，根據(jù)監(jiān)測結果調整用藥劑量，均持續(xù)治療3個周期。

1.3觀察指標及判定標準

（1）治療效果：治療后依照實體瘤臨床療效評價標準進行評價，涵蓋完全緩解（所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，持續(xù)時間 ?4 周）、部分緩解（靶病灶最大徑總和減少 ?30% ，持續(xù)時間 ?4 周）、疾病穩(wěn)定（靶病灶最大徑總和減少未能達到 30% ，且增加低于 20% ）、疾病進展（靶病灶最大徑總和增加 ≥20% ，或有新病灶出現(xiàn)）4個等級?？陀^緩解率 Σ=Σ （完全緩解 + 部分緩解）例數(shù)/總例數(shù) ×100% ；疾病控制率 Σ=Σ （完全緩解 + 部分緩解 + 疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù) ×100% 。（2）不良反應：如栓塞后綜合征、高血壓、胃腸道反應等。（3）腫瘤監(jiān)測指標：選擇血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、缺氧誘導因子 -1α （hypoxia-inducible factor- -1α ，HIF-1α ）、脯氨酰羥化酶2（proline hydroxylase 2，PHD2）為腫瘤監(jiān)測指標，其中VEGF、 使用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測，PHD2使用酶標儀檢測，檢測時間為治療前后。

1.4 統(tǒng)計學處理

以SPSS22.0軟件為工具行統(tǒng)計分析。計量資料和計數(shù)資料分別以 、率 （%） 表示，分別行 χ_t 檢驗（組內行配對 χ_t 檢驗，組間行獨立樣本 χ_t 檢驗）和 χ² 檢驗。 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1 基線資料

對照組中男41例、女9例；年齡48＼～72歲，平均 （ 58.59±6.83 ）歲；東部腫瘤協(xié)作組（easterncooperative oncologygroup，ECOG）評分：1分32例、2分18例；肝功能Child-Pugh分級：A級44例、B級6例。研究組中男38例、女12例；年齡48＼～72歲，平均 （ 58.82±7.51 ）歲；ECOG評分：1分35例、2分15例；肝功能Child-Pugh分級：A級45例、B級5例。兩組基線資料比較具有可比性（ Pgt;0.05 ）。

2.2 治療效果

研究組的客觀緩解率與疾病控制率高于對照組（ Plt;0.05 ），見表1。

2.3 不良反應

研究組與對照組的不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（ Pgt;0.05 ），見表2。

2.4腫瘤監(jiān)測指標

研究組與對照組治療前的VEGF、 HIF-1α ！PHD2比較，差異無統(tǒng)計學意義（ Pgt;0.05 ）；研究組與對照組治療后的VEGF、 HIF-1α 、PHD2低于治療前（ Plt;0.05 ）；研究組治療后的VEGF、HIF- ??l∝ 、PHD2低于對照組（ Plt;0.05 ）。見表3。

3討論

作為當前臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，肝癌患者在就診時多已發(fā)展至中晚期，患者無法接受切除手術治療的情況下面臨病情進展快、預后效果差、治療選擇有限等不利因素，對其生命安全造成嚴重威脅[]。文獻[11]《肝癌轉化治療中國專家共識（2021版）》中指出：將此前不可手術的中晚期肝癌患者通過一系列轉化治療措施以實現(xiàn)降期，進而幫助患者進行可切除手術，對提高肝癌患者的治療效果有重要意義，轉化治療后手術治療的中晚期肝癌患者其5年生存率（ 50%～60% ）甚至可與早期肝癌切除手術后的患者生存率相當。而文獻[12]《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》中指出：對中晚期肝癌患者實施全身性、系統(tǒng)性的抗腫瘤治療（如分子靶向藥物治療、免疫治療等）對提高患者治療效果有重要作用，可有效提高疾病控制效果并延長患者生存時間，對奠定肝癌患者的轉化治療基礎有重要意義。也正因此，本次研究選擇晚期肝癌患者為對象，在TACE治療后，對其實施帕博利珠單抗（免疫治療）單獨及帕博利珠單抗與侖伐替尼（分子靶向藥物治療）聯(lián)合治療。

本次研究中選擇帕博利珠單抗行免疫治療的原因在于，該藥為人源化IgG4型程序性死亡受體1（programmeddeath-1，PD-1）單克隆抗體，可在PD-1與程序性死亡受體配體1（programmeddeath-ligand1，PD-L1）的結合過程中發(fā)揮阻斷功效，避免二者結合后PD-1抑制途徑激活，抑制由此導致的T細胞功能耗竭現(xiàn)象，從而促使此前功能障礙乃至耗竭的T細胞逆轉并由此發(fā)揮抗腫瘤細胞的功效。臨床研究證實：帕博利珠單抗在實體腫瘤治療中有良好的應用效果，部分患者可實現(xiàn)持久性的疾病控制效果[13]。但需注意的是，帕博利珠單抗免疫治療的機制在于患者次級淋巴器官的腫瘤靶向T細胞由血流進人實體腫瘤組織，進而發(fā)揮抗腫瘤效果[14]。因此靶向T細胞進人實體腫瘤組織時的轉運能力減弱，是導致免疫治療效果受限的一項重要原因。侖伐替尼作為一種多靶點的絡氨酸激酶受體抑制劑，可通過絲裂原活化蛋白激酶途徑、磷脂酰肌醇-3激酶途徑等多條細胞通路，實現(xiàn)對腫瘤新生血管生成、腫瘤組織發(fā)生發(fā)展的有效調控，可在促使腫瘤血管正?；那闆r下有效恢復肝癌患者免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的抗腫瘤免疫功能[15-16]。也正因此，侖伐替尼可有效提高肝癌患者腫瘤靶向T細胞進入實體腫瘤組織的效果，對提升帕博利珠單抗的免疫功效或有積極作用。本研究結果中，研究組的客觀緩解率與疾病控制率均高于對照組（ Plt;0.05 ），說明帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼可有效提高晚期肝癌患者的疾病控制效果，與文獻[17-18]結果相近。同時本結果中研究組與對照組的不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（ Pgt;0.05 ），說明帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼在晚期肝癌患者中的應用不會導致患者出現(xiàn)更多的不良反應，聯(lián)合方案的安全性可控，與曲顏麗[研究結果相近。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)研究組治療后的VEGF、 HIF-1α 、PHD2低于對照組（ Plt;0.05 ），可從側面說明帕博利珠單抗與侖伐替尼聯(lián)合能有效提高晚期肝癌患者的控制效果，更有利于腫瘤組織的生長抑制，與文獻[20]結果相近。其他研究亦證實：PD-1抑制劑與侖伐替尼的聯(lián)合治療對提高肝癌患者生存率有顯著效果[21。但需注意的是，由于時間限制，本研究未能實現(xiàn)對晚期肝癌患者的長期隨訪，因此后續(xù)應延長隨訪時間并進一步分析帕博利珠單抗與侖伐替尼聯(lián)合治療的肝癌患者的生存收益。

綜上所述，帕博利珠單抗免疫治療聯(lián)合侖伐替尼分子靶向治療在晚期肝癌患者中的應用效果顯著，可有效提高腫瘤控制效果，降低VEGF、HIF- ?1∝ 、PHD2水平，且不良反應可控。

參考文獻

[1]HANBF，ZHENGRS，ZENGHM，etal.CancerincidenceandmortalityinChina，2O22[J].JournaloftheNationalCancerCenter，2024，4（1）：47-53.

[2]ZHENGRS，ZHANGSW，ZENGHM，etal.Cancerincidenceandmortalityin China，2O16[J].Journal of theNational CancerCenter，2022，2（1）：1-9.

[3]中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會.原發(fā)性肝癌診療指南（2024年版）[J].臨床肝膽病雜志，2024，40（5）：893-918.

[4]中國醫(yī)師協(xié)會介人醫(yī)師分會臨床診療指南專委會.中國肝細胞癌經動脈化療栓塞（TACE）治療臨床實踐指南（2021年版）[J].中華醫(yī)學會雜志，2021，101（24）：1848-1862.

[5]栗明，蔣著椿，石永剛，等.經導管肝動脈化療栓塞聯(lián)合大分割三維適形放療治療不可切除原發(fā)性肝癌的療效評價[J]肝臟，2023，28（9）：1079-1083.

[6]程穎，張良.帕博利珠單抗聯(lián)合化療對亞洲PD-L1陰性的晚期非小細胞肺癌患者的療效與安全性[J].循證醫(yī)學，2023，23（4）：213-224.

[7] JUDO M，F(xiàn)INN RS，QINS，et al.Lenvatinib versus Sorafenibinfirst-line treatmentofpatientswithunresectablehepatocellularcarcioma： a randomised phase 3 non-inferiority trial[J].Lancer，2018，391（10126）：1163-1173.

[8]中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)政醫(yī)管局.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）[J].中華肝臟病雜志，2020，28（2） ： 112-128.

[9]尹玲.纖維蛋白原和中性粒細胞—淋巴細胞比值對晚期非小細胞肺癌預后意義[D].青島：青島大學，2019.

[10] 鄧燕，段勇.原發(fā)性肝癌發(fā)病機制和藥物治療的研究進展[J].河北醫(yī)學，2024，30（2）：345-348.

[11]中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會轉化治療協(xié)作組.肝癌轉化治療中國專家共識（2021版）[J].中國實用外科雜志，2021，41（6） ： 618-632.

[12]國家衛(wèi)生健康委辦公廳.原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）[J].臨床肝膽病雜志，2022，38（2）：288-303.

[13] ZHUAX，F(xiàn)INNRS，EDELINEJ，et al.Pembrolizumabin patients with advanced hepatocellular carcinoma previouslytreated with Sorafenib （KEYNOTE-224）：a non-randomised，open-label phase 2 trial[J].Lancet Oncol，2018，19（7） ： 940-952.

[14]冒春燕，叢輝.PD-1抑制劑在胃癌的免疫治療中的應用[J].檢驗醫(yī)學與臨床，2024，21（3）：410-413.

[15]劉苗苗，鄧海濤，蔣祥彥，等.侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗在惡性腫瘤中的研究進展[J].中華普通外科雜志，2022，37（5）： 398-400.

[16]呂玲，鄒威，陳曉明.侖伐替尼治療中晚期肝癌的研究進展[J].介入放射學雜志，2022，31（11）：1128-1131.

[17]劉榮，季碩超，寧厚法，等.TACE聯(lián)合侖伐替尼 +PD1 抑制劑治療中晚期肝癌的探索[J].醫(yī)學影像學雜志，2023，33（7） ： 1194-1197.

[18]劉江勇，胡蓓，趙林，等.TACE聯(lián)合或不聯(lián)合侖伐替尼及PD-1抑制劑治療不可切除肝癌的療效及對供血動脈影響[J].臨床放射學雜志，2023，42（4）：665-671.

[19]曲顏麗.PD-1抑制劑聯(lián)合靶向藥物及介入治療中晚期肝癌的療效及安全性分析[D].烏魯木齊：新疆醫(yī)科大學，2022.

[20]劉小梅.免疫治療聯(lián)合靶向治療對晚期肝癌患者血清 HIF-1α 、VEGF、AFP、PHD2水平的影響[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2022，19（34）：1-4.

[21]彭雨，李海濤，楊文麗，等.PD-1抑制劑聯(lián)合侖伐替尼治療老年中晚期原發(fā)性肝癌患者臨床療效研究[J].實用肝臟病雜志，2023，26（1）：112-115.